Фулзерасиб в последовательной терапии с синтилимабом и неоадъювантной платиносодержащей двойной терапией при резектабельном KRAS G12C-мутантном НМРЛ (K-NADIR)

Критерии включения:

1. Подписать форму информированного согласия (ИС) и быть способным соблюдать визиты и связанные с ними процедуры, предусмотренные протоколом.
2. Быть мужского или женского пола, в возрасте ≥18 лет.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный первичный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).
4. Клиническая стадия от IB до IIIA, согласно 8-му изданию классификации TNM для рака легкого, определенной Международной ассоциацией по изучению рака легкого (IASLC) и Американским объединенным комитетом по раку (AJCC).
5. Все участники должны иметь письменный отчет об анализе до включения в исследование, подтверждающий наличие мутации KRAS G12C; и не должны иметь чувствительных мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и анапластической лимфомы киназы (ALK).
6. Пациент, по мнению торакального хирурга, является кандидатом на радикальную резекцию (резекция R0) и имеет достаточную функцию легких для проведения запланированной легочной резекции.
7. Иметь по крайней мере одно измеримое поражение согласно критериям RECIST 1.1.
8. Иметь показатель общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1.
9. Не получали ранее какого-либо системного противоопухолевого лечения по поводу местнораспространенного или метастатического НМРЛ.
10. Иметь адекватную функцию органов и костного мозга (субъекты, получавшие любую клеточную или фактор роста терапию в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата, должны быть исключены), определяемую следующим образом:

1) Общий анализ крови: Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥1.5×10⁹/л или в пределах нормы; количество тромбоцитов (Тр) ≥100×10⁹/л; содержание гемоглобина (Hb) ≥9.0 г/дл.

2) Функция печени: Общий билирубин сыворотки (ОБ) ≤1.5×Верхнего предела нормы (ВПН); аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2.5×ВПН.

3) Функция почек: Креатинин сыворотки (Cr) ≤1.5×ВПН или клиренс креатинина (КК) ≥50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела); общий анализ мочи показывает белок в моче <2+; для субъектов с уровнем белка в моче ≥2+ при скрининге, определенном тест-полосками, должен быть выполнен сбор мочи за 24 часа, и содержание белка в 24-часовой моче должно быть <1 г (если используются оба метода, для определения соответствия критериям будет использоваться значение, полученное при сборе мочи за 24 часа).

4) Функция свертывания крови: Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1.5×ВПН и Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1.5; 11. Женщины детородного возраста или мужчины, партнерши которых детородного возраста, должны применять эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение 180 дней после его окончания.

12. У женщин-участниц должно быть подтверждение постменопаузального статуса, или результаты теста на беременность в моче или сыворотке у женщин в пременопаузе должны быть отрицательными.

Критерии исключения:

1. Гистологическое или цитологическое исследование патологии подтверждает наличие мелкоклеточной карциномы, нейроэндокринной карциномы, саркомы, лимфоэпителиомоподобной карциномы, опухолей слюнных желез или компонентов мезенхимальных опухолей.
2. Инвазия опухоли в диафрагму, средостение, сердце, крупные сосуды, трахею, возвратный гортанный нерв, пищевод, тела позвонков или карину.
3. Опухоль верхней борозды легкого (опухоль Панкоста).
4. Наличие опухолевых узлов в контралатеральной доле легкого. Для подтверждения клинически подозреваемых контралатеральных легочных узлов требуется биопсия.
5. Документированные метастазы в головной мозг. Пациенты с подозрением на метастазы в мозг должны пройти визуализацию головного мозга для дальнейшего подтверждения.
6. Наличие значительных сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний, таких как:

1) Определенные аномальные сердечно-сосудистые события в течение последних 6 месяцев, такие как инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, тяжелые аритмии, или проведение ангиопластики, имплантация сосудистого стента, коронарное шунтирование и т.д.

2) Клинически значимое удлинение интервала QT/QTcF (QTcF > 470 мс для женщин или > 450 мс для мужчин).

7. Значительное или активное желудочно-кишечное заболевание, основным симптомом которого является диарея.

8. Прием сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 или P-gp в течение 14 дней до первого введения исследуемого лечения или в течение 5 периодов полувыведения таких препаратов (в зависимости от того, что дольше), или использование традиционной китайской медицины в течение 7 дней до первого введения исследуемого лечения.

9. Участники, получавшие известные чувствительные субстраты CYP2D6, CYP3A4, P-gp и BCRP в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первого введения в этом исследовании, и терапевтическое окно субстрата узкое, если только исследователь и спонсор не согласовали включение.

10. Прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) или антагонистов H2-рецепторов в течение 7 дней до первого введения исследуемого лечения.

11. Системная терапия китайскими травяными средствами с противоопухолевыми показаниями или иммуномодулирующими средствами (включая тимопептиды, интерфероны, интерлейкины) в течение 2 недель до первого введения исследуемого лечения.

12. Участники, одновременно участвующие в другом интервенционном клиническом исследовании, за исключением наблюдательных (неинтервенционных) клинических исследований или находящихся на этапе наблюдения после окончания интервенционного исследования.

13. Участники, получавшие живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель до первого введения исследуемого лечения или планирующие их получение в период исследования.

Примечание: Инактивированные вирусные вакцины против сезонного гриппа для инъекций разрешены в течение 4 недель до первого введения исследуемого лечения; однако живые аттенуированные гриппозные вакцины не разрешены.

14. Пациенты, требующие длительного системного применения кортикостероидов. Любая другая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до рандомизации.

Примечание: Разрешено применение местных глюкокортикоидов (назальных, ингаляционных или других), физиологических доз системных глюкокортикоидов (≤10 мг/день преднизолона или эквивалента) или использование для премедикации (например, для профилактики аллергии на контрастное вещество).

15. Крупное хирургическое вмешательство (краниотомия, торакотомия или лапаротомия) в течение 4 недель до первого введения исследуемого лечения, или наличие незаживающих ран, язв или переломов.

16. В анамнезе лучевой пневмонит, идиопатический пневмонит, активный пневмонит, легочный фиброз, диффузное интерстициальное заболевание легких или организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит).

17. Участники с известной аллергией на исследуемое лечение или любой из его компонентов.

18. Известный первичный иммунодефицит.

19. Активное аутоиммунное или воспалительное заболевание (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит, болезнь Крона], дивертикулит [исключая дивертикулез], целиакию, системную красную волчанку, саркоидоз, гранулематоз с полиангиитом (синдром Вегенера), болезнь Грейвса, гипофизит, увеит и др.) или наличие такого заболевания в анамнезе в течение предыдущих 2 лет.

Пациенты с витилиго, псориазом, алопецией, не требующими системной терапии в течение последних 2 лет, гипотиреозом, требующим только заместительной терапии гормонами щитовидной железы, и сахарным диабетом 1 типа, требующим только заместительной терапии инсулином, имеют право на участие.

20. Наличие серьезных острых или хронических инфекций, включая:

1. Активные инфекции, требующие системного лечения;
2. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-Ат) на скрининге;
3. Активная инфекция вирусом гепатита B (HBV) (положительный HBsAg и положительный HBV-ДНК). Для пациентов с отрицательным HBsAg и положительным HBcAb требуется тестирование на HBV-ДНК; пациенты с положительным HBV-ДНК исключаются;
4. Активная инфекция вирусом гепатита C (HCV) (положительный HCV-Ат и положительный HCV-РНК);
5. Активный туберкулез легких, получающие противотуберкулезную терапию или получавшие противотуберкулезную терапию в течение 1 года до первого введения исследуемого лечения;
6. Активный сифилис.

21. В анамнезе трансплантация аллогенного органа или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

22. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до первого введения, за исключением радикально пролеченного базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, радикально удаленной карциномы in situ, радикально пролеченного локализованного рака предстательной железы, папиллярного рака щитовидной железы и аналогичных заболеваний.

23. Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая:

1) Серьезная инфекция, возникшая в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, но не ограничиваясь, госпитализацией по поводу осложнений инфекции, бактериемией или тяжелой пневмонией; или прием пероральных или внутривенных антибиотиков с терапевтической целью в течение 2 недель до начала исследуемого лечения; 2) Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (III-IV класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиографии, или неконтролируемая сердечная аритмия; 3) Неконтролируемая гипертензия, несмотря на стандартную терапию (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.); 4) Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (>1.5 ммоль/л ионизированного кальция, или сывороточный кальций >12 мг/дл, или скорректированный сывороточный кальций > ВПН); 5) Варикозное расширение вен пищевода или желудка, требующее немедленного вмешательства (например, лигирования или склеротерапии), или субъекты с признаками портальной гипертензии (включая спленомегалию по данным визуализации) или с анамнезом варикозного кровотечения, которые, по мнению исследователя или по консультации с гастроэнтерологом или гепатологом, подвержены высокому риску кровотечения; эндоскопическое обследование должно быть проведено в течение 3 месяцев до включения; 6) В анамнезе тромбоз глубоких вен или любая другая тяжелая тромбоэмболия в течение 3 месяцев до включения (тромбоз, связанный с имплантированным венозным портом или катетером, или поверхностный венозный тромбоз не считаются тяжелыми); 7) Любое угрожающее жизни геморрагическое событие в течение 3 месяцев до включения; 8) Неконтролируемые метаболические нарушения или другие острые или хронические незлокачественные заболевания органов или системные заболевания, или паранеопластические синдромы, которые могут представлять высокий медицинский риск и/или неопределенность в оценке выживаемости; 9) В анамнезе перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищи в течение 6 месяцев до включения; 10) Субъекты с риском кишечной непроходимости или перфорации (включая, но не ограничиваясь, острый дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, анамнез внутрибрюшного рака), или с анамнезом обширной резекции кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки с хронической диареей), болезнью Крона, язвенным колитом или хронической диареей; 11) Значительное недоедание, требующее внутривенного нутритивного обеспечения, если только недоедание не было скорректировано более чем за 4 недели до первого введения исследуемого лечения; 12) Состояние после установки интралюминальных стентов пищевода или трахеи; 13) Другие острые или хронические медицинские состояния, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого препарата, препятствовать интерпретации результатов исследования или, по мнению исследователя, делают субъекта непригодным для участия в исследовании; 14) Неврологические, психические или социальные состояния, которые могут ухудшить соблюдение требований исследования, значительно увеличить риск нежелательных явлений или повлиять на способность субъекта предоставить письменное информированное согласие (например, шизофрения, анамнез злоупотребления наркотиками и т.д.).

24. Беременные или кормящие женщины.