Terapia neoadyuvante secuencial con Fulzerasib Sintilimab más doblete de platino para NSCLC resecable con mutación KRAS G12C (K-NADIR)

Criterios de inclusión:

1. Firmar el Formulario de Consentimiento Informado (FCI) y poder cumplir con las visitas y procedimientos relacionados según lo estipulado en el protocolo.
2. Ser hombre o mujer, con edad ≥18 años.
3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) primario confirmado histológica o citológicamente.
4. Enfermedad en estadio clínico IB a IIIA, según la 8ª edición de la clasificación TNM para cáncer de pulmón definida por la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) y el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC).
5. Todos los sujetos deben tener un informe de prueba escrito antes de la inscripción que demuestre la presencia de la mutación KRAS G12C; y no deben tener mutaciones sensibles del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) ni de la Quinasa del Linfoma Anaplásico (ALK).
6. El paciente es considerado por un cirujano torácico como candidato para resección curativa (resección R0) y tiene función pulmonar adecuada para someterse a la resección pulmonar planificada.
7. Tener al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.
8. Tener una puntuación del Estado Funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) de 0 o 1.
9. No haber recibido ningún tratamiento sistémico antitumoral para CPCNP localmente avanzado o metastásico anteriormente.
10. Tener función orgánica y de médula ósea adecuada (se deben excluir los sujetos que hayan recibido cualquier terapia celular o con factores de crecimiento dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco de estudio), definida como sigue:

1) Hemograma: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.5×10⁹/L o dentro del rango normal; recuento de plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L; contenido de hemoglobina (HGB) ≥9.0 g/dL.

2) Función hepática: Bilirrubina total sérica (BT) ≤1.5×Límite Superior del Valor Normal (LSN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5×LSN.

3) Función renal: Creatinina sérica (Cr) ≤1.5×LSN o aclaramiento de creatinina (ACr) ≥50 mL/min, calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real); el análisis de orina muestra proteína en orina <2+; para sujetos con proteína en orina ≥2+ en la línea base detectada por tiras reactivas de orina, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas y el contenido de proteína en orina de 24 horas debe ser <1 g (si se utilizan ambos métodos, el valor obtenido de la recolección de orina de 24 horas se utilizará para determinar la elegibilidad).

4) Función de coagulación: Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (TTPA) ≤1.5×LSN y Relación Normalizada Internacional (RNI) ≤1.5; 11. Las mujeres en edad fértil o los hombres cuyas parejas están en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas efectivas durante todo el período de tratamiento y durante 180 días después del tratamiento.

12. Las mujeres deben tener evidencia de estado posmenopáusico, o los resultados de la prueba de embarazo en orina o suero de mujeres premenopáusicas deben ser negativos.

Criterios de exclusión:

1. La patología histológica o citológica confirma la presencia de carcinoma de células pequeñas, carcinoma neuroendocrino, sarcoma, carcinoma linfopitelioide, tumores de glándulas salivales o componentes tumorales mesenquimales.
2. Invasión tumoral del diafragma, mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral o carina.
3. Tumor del surco superior (Pancoast).
4. Presencia de nódulos tumorales en el lóbulo pulmonar contralateral. Se requiere biopsia para confirmar si se sospecha clínicamente de nódulos pulmonares contralaterales.
5. Metástasis cerebral documentada. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebral deben someterse a imágenes cerebrales para confirmación adicional.
6. Tener enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares significativas, como:

1) Eventos anormales cardiovasculares definidos dentro de los 6 meses anteriores, como infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, arritmia grave, o haberse sometido a angioplastia, implantación de stent vascular, cirugía de bypass coronario, etc.

2) Prolongación clínicamente significativa del intervalo QT/QTcF (QTcF > 470 ms para mujeres o > 450 ms para hombres).

7. Enfermedad gastrointestinal significativa o activa caracterizada por diarrea como síntoma principal.

8. Recepción de inhibidores fuertes o inductores fuertes de CYP3A4 o P-gp dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento de estudio, o dentro de 5 vidas medias de dichos agentes (lo que sea más largo), o uso de medicina tradicional china dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento de estudio.

9. Participantes que hayan recibido sustratos sensibles conocidos de CYP2D6, CYP3A4, P-gp y BCRP dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de este estudio, y la ventana terapéutica del sustrato sea estrecha, a menos que el investigador y el patrocinador acuerden su inclusión.

10. Recepción de inhibidores de la bomba de protones (IBP) o antagonistas de los receptores H2 dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento de estudio.

11. Terapia sistémica con medicamentos herbales chinos con indicaciones antitumorales o agentes inmunomoduladores (incluyendo timopéptidos, interferones, interleucinas) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento de estudio.

12. Participantes que estén simultáneamente involucrados en otro estudio clínico intervencionista, excepto estudios clínicos observacionales (no intervencionistas) o aquellos en la etapa de seguimiento después del final de un estudio intervencionista.

13. Participantes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento de estudio o planeen recibirlas durante el período de estudio.

Nota: Se permiten vacunas de virus inactivados para influenza estacional por inyección dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento de estudio; sin embargo, no se permiten vacunas vivas atenuadas contra la influenza.

14. Pacientes que requieran uso prolongado de corticosteroides sistémicos. Cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la aleatorización.

Nota: Se permiten glucocorticoides tópicos (nasales, inhalados u otras vías), dosis fisiológicas de glucocorticoides sistémicos (≤10 mg/día de prednisona o equivalente), o uso para premedicación (ej., prevención de alergia al medio de contraste).

15. Procedimiento quirúrgico mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento de estudio, o presencia de heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas.

16. Antecedentes de neumonitis por radiación, neumonitis idiopática, neumonitis activa, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial difusa o neumonía organizativa (ej., bronquiolitis obliterante).

17. Participantes con alergias conocidas al tratamiento de estudio o a cualquiera de sus componentes.

18. Inmunodeficiencia primaria conocida. 19. Enfermedad autoinmune o inflamatoria activa (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [ej., colitis, enfermedad de Crohn], diverticulitis [excluyendo diverticulosis], enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, granulomatosis con poliangitis (síndrome de Wegener), enfermedad de Graves, hipofisitis, uveítis, etc.), o antecedentes de dicha enfermedad dentro de los 2 años anteriores.

Los pacientes con vitíligo, psoriasis, alopecia que no requieran terapia sistémica dentro de los últimos 2 años, hipotiroidismo que requiera solo reemplazo de hormona tiroidea, y diabetes mellitus tipo 1 que requiera solo reemplazo de insulina son elegibles.

20. Tener infecciones agudas o crónicas mayores, incluyendo:

1. Infecciones activas que requieran tratamiento sistémico;
2. Anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-Ab) positivo en la línea base;
3. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg positivo y ADN del VHB positivo). Para pacientes con HBsAg negativo y HBcAb positivo, se requiere prueba de ADN del VHB; se excluyen pacientes con ADN del VHB positivo;
4. Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) (HCV-Ab positivo y ARN del VHC positivo);
5. Tuberculosis pulmonar activa, recibiendo terapia antituberculosa, o haber recibido terapia antituberculosa dentro de 1 año previo a la primera dosis del tratamiento de estudio;
6. Sífilis activa. 21. Antecedentes de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

22. Diagnóstico de otra malignidad dentro de los 5 años previos a la primera dosis, excepto carcinoma de células basales de la piel tratado radicalmente, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma in situ resecado radicalmente, cáncer de próstata localizado tratado radicalmente, carcinoma papilar de tiroides y enfermedades similares.

23. Enfermedad concurrente no controlada, incluyendo:

1) Infección grave ocurrida dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento de estudio, incluyendo pero no limitado a hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave; o antibióticos orales o intravenosos terapéuticos administrados dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento de estudio; 2) Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase III-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% por ecocardiografía, o arritmia cardíaca no controlada; 3) Hipertensión no controlada a pesar de terapia estándar (presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg); 4) Hipercalcemia no controlada o sintomática (>1.5 mmol/L de calcio ionizado, o calcio sérico >12 mg/dL, o calcio sérico corregido > LSN); 5) Várices esofágicas o gástricas que requieran intervención inmediata (ej., ligadura o escleroterapia), o sujetos con evidencia de hipertensión portal (incluyendo esplenomegalia en imágenes) o antecedentes de sangrado variceal considerados de alto riesgo de sangrado por el investigador o en consulta con un gastroenterólogo o hepatólogo; la evaluación endoscópica debe realizarse dentro de los 3 meses previos a la inscripción; 6) Antecedentes de trombosis venosa profunda o cualquier otra tromboembolia grave dentro de los 3 meses previos a la inscripción (trombosis relacionada con puerto de acceso venoso implantado o catéter, o trombosis venosa superficial no se considera grave); 7) Cualquier evento hemorrágico potencialmente mortal dentro de los 3 meses previos a la inscripción; 8) Trastornos metabólicos no controlados u otras enfermedades agudas o crónicas no malignas de órganos o sistémicas, o síndromes paraneoplásicos que puedan conferir alto riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de supervivencia; 9) Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses previos a la inscripción; 10) Sujetos en riesgo de obstrucción o perforación intestinal (incluyendo pero no limitado a diverticulitis aguda, absceso intraabdominal, antecedentes de cáncer intraabdominal), o antecedentes de resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa de intestino delgado con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o diarrea crónica; 11) Desnutrición significativa que requiera suplementación nutricional intravenosa, a menos que la desnutrición haya sido corregida durante más de 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de estudio; 12) Colocación posterior de stents intraluminales esofágicos o traqueales; 13) Otras condiciones médicas agudas o crónicas que puedan aumentar el riesgo relacionado con la participación en el estudio o la administración del fármaco de estudio, interferir con la interpretación de los resultados del estudio, o sean consideradas por el investigador que hacen al sujeto inelegible para el estudio; 14) Condiciones neurológicas, psiquiátricas o sociales que afecten el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumenten significativamente el riesgo de eventos adversos, o afecten la capacidad del sujeto para proporcionar consentimiento informado por escrito (ej., esquizofrenia, antecedentes de abuso de drogas, etc.).

24. Mujeres embarazadas o en período de lactancia