Fulzerasib sekwencyjnie z sintilimabem plus neoadjuvantowa terapia podwójną platyną w resekcyjnym KRAS G12C-mutantnym NSCLC (K-NADIR)

Kryteria włączenia:

1. Podpisanie formularza świadomej zgody (ICF) i możliwość przestrzegania wizyt oraz związanych z nimi procedur określonych w protokole.
2. Być mężczyzną lub kobietą w wieku ≥18 lat.
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony pierwotny niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC).
4. Choroba w stadium klinicznym IB do IIIA, zgodnie z 8. edycją klasyfikacji TNM dla raka płuca zdefiniowaną przez Międzynarodowe Stowarzyszenie Badań nad Rakiem Płuca (IASLC) i Amerykański Komitet Łączony ds. Raka (AJCC).
5. Wszyscy uczestnicy muszą mieć pisemny raport z badania przed rekrutacją, potwierdzający obecność mutacji KRAS G12C; oraz nie mogą mieć wrażliwych mutacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK).
6. Pacjent jest uznawany przez chirurga klatki piersiowej za kandydata do radykalnej resekcji (resekcja R0) i ma odpowiednią funkcję płucną do planowanej resekcji płuca.
7. Posiadać co najmniej jedną mierzalną zmianę według kryteriów RECIST 1.1.
8. Posiadać wynik statusu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1.
9. Nie otrzymywać wcześniej żadnego systemowego leczenia przeciwnowotworowego z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC.
10. Posiadać odpowiednią funkcję narządów i szpiku kostnego (uczestnicy, którzy otrzymali jakąkolwiek terapię komórkową lub czynnikami wzrostu w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem leku badawczego, powinni zostać wykluczeni), zdefiniowaną następująco:

1) Morfologia krwi: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10⁹/L lub w zakresie normy; liczba płytek krwi (PLT) ≥100×10⁹/L; stężenie hemoglobiny (HGB) ≥9,0 g/dL.

2) Funkcja wątroby: stężenie całkowitej bilirubiny w surowicy (TBIL) ≤1,5×górna granica normy (ULN); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×ULN.

3) Funkcja nerek: stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤1,5×ULN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥50 mL/min, obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta (z użyciem rzeczywistej masy ciała); badanie ogólne moczu wykazuje białkomocz <2+; dla uczestników z białkomoczem ≥2+ w badaniu paskowym moczu w punkcie wyjściowym, należy wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu i zawartość białka w 24-godzinnym moczu powinna wynosić <1 g (jeśli zastosowano obie metody, do oceny kwalifikowalności użyta zostanie wartość z 24-godzinnej zbiórki moczu).

4) Funkcja krzepnięcia: czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5×ULN i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5; 11. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia i przez 180 dni po jego zakończeniu.

12. Kobiety mają dowód na stan po menopauzie lub wyniki testu ciążowego z moczu lub surowicy kobiet przed menopauzą są ujemne.

Kryteria wyłączenia:

1. Histologiczna lub cytologiczna patologia potwierdza obecność raka drobnokomórkowego, raka neuroendokrynnego, mięsaka, raka podobnego do raka limfoepitelialnego, guzów gruczołów ślinowych lub komponentów guza mezenchymalnego.
2. Naciek nowotworowy przepony, śródpiersia, serca, dużych naczyń, tchawicy, nerwu krtaniowego wstecznego, przełyku, trzonu kręgu lub rozdwojenia tchawicy.
3. Guz szczytu płuca (Pancoasta).
4. Obecność guzków nowotworowych w przeciwległym płacie płuca. W przypadku klinicznego podejrzenia guzków w przeciwległym płucu wymagana jest biopsja w celu potwierdzenia.
5. Udokumentowane przerzuty do mózgu. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu muszą przejść obrazowanie mózgu w celu dalszego potwierdzenia.
6. Posiadać istotne choroby sercowo-naczyniowe lub mózgowo-naczyniowe, takie jak:

1) Doświadczony określony nieprawidłowy incydent sercowo-naczyniowy w ciągu 6 miesięcy, taki jak zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, niewydolność serca, ciężka arytmia lub poddany angioplastyce, implantacji stentu naczyniowego, pomostowaniu aortalno-wieńcowemu itp.

2) Mieć klinicznie istotne wydłużenie odstępu QT/QTcF (QTcF > 470 ms dla kobiet lub > 450 ms dla mężczyzn).

7. Znaczna lub aktywna choroba przewodu pokarmowego charakteryzująca się biegunką jako głównym objawem.

8. Przyjmowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 lub P-gp w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego lub w ciągu 5 okresów półtrwania takich środków (w zależności od tego, co jest dłuższe), lub stosowanie tradycyjnej medycyny chińskiej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego.

9. Uczestnicy, którzy otrzymali znane wrażliwe substraty CYP2D6, CYP3A4, P-gp i BCRP w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed pierwszą dawką w tym badaniu, a okno terapeutyczne substratu jest wąskie, chyba że badacz i sponsor zgodzą się na włączenie.

10. Przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP) lub antagonistów receptora H2 w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego.

11. Leczenie systemowe chińskimi ziołami o wskazaniach przeciwnowotworowych lub środkami immunomodulującymi (w tym tymopeptydami, interferonami, interleukinami) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego.

12. Uczestnicy jednocześnie zaangażowani w inne interwencyjne badanie kliniczne, z wyjątkiem obserwacyjnych (nieinterwencyjnych) badań klinicznych lub tych w fazie obserwacji po zakończeniu badania interwencyjnego.

13. Uczestnicy, którzy otrzymali szczepionki atenuowane w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego lub planują je otrzymać w trakcie badania.

Uwaga: Inaktywowane szczepionki wirusowe na sezonową grypę podawane w zastrzyku są dozwolone w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego; jednak atenuowane szczepionki przeciw grypie są niedozwolone.

14. Pacjenci wymagający długotrwałego systemowego stosowania kortykosteroidów. Każda inna forma terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed randomizacją.

Uwaga: Dozwolone są miejscowe glikokortykosteroidy (donosowe, wziewne lub innymi drogami), fizjologiczne dawki glikokortykosteroidów systemowych (≤10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent) lub stosowanie w premedykacji (np. zapobieganie alergii na środek kontrastowy).

15. Duży zabieg chirurgiczny (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego lub obecność niegojących się ran, owrzodzeń lub złamań.

16. Wywiad zapalenia płuc po radioterapii, idiopatycznego zapalenia płuc, aktywnego zapalenia płuc, włóknienia płuc, rozlanej choroby śródmiąższowej płuc lub organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików).

17. Uczestnicy ze znaną alergią na leczenie badane lub którykolwiek z jego składników.

18. Znany pierwotny niedobór odporności. 19. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub zapalna (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna], uchyłkowatość [z wyłączeniem uchyłków], celiakia, toczeń rumieniowaty układowy, sarkoidoza, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (zespół Wegenera), choroba Gravesa-Basedowa, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.) lub wywiad takiej choroby w ciągu ostatnich 2 lat.

Pacjenci z bielactwem, łuszczycą, łysieniem, które nie wymagały leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie substytucji hormonów tarczycy oraz cukrzycą typu 1 wymagającą jedynie substytucji insuliny, są kwalifikowalni.

20. Posiadać poważne ostre lub przewlekłe infekcje, w tym:

1. Aktywne infekcje wymagające leczenia systemowego;
2. Dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-Ab) w punkcie wyjściowym;
3. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (dodatni HBsAg i dodatni HBV-DNA). Dla pacjentów z ujemnym HBsAg i dodatnim HBcAb wymagane jest badanie HBV-DNA; pacjenci z dodatnim HBV-DNA są wykluczeni;
4. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (dodatni HCV-Ab i dodatni HCV-RNA);
5. Aktywna gruźlica płuc, otrzymywanie leczenia przeciwgruźliczego lub otrzymywanie leczenia przeciwgruźliczego w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką leczenia badanego
6. Aktywna kiła. 21. Wywiad allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych.

22. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką, z wyjątkiem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, radykalnie wyciętego raka in situ, radykalnie leczonego miejscowego raka prostaty, raka brodawkowatego tarczycy i podobnych chorób.

23. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym:

1) Poważna infekcja występująca w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego, w tym, ale nie ograniczając się do hospitalizacji z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc; lub terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne podawane w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego; 2) Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w echokardiografii lub niekontrolowana arytmia serca; 3) Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo standardowej terapii (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg); 4) Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (>1,5 mmol/L zjonizowanego wapnia lub stężenie wapnia w surowicy >12 mg/dL lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > ULN); 5) Żylaki przełyku lub żołądka wymagające natychmiastowej interwencji (np. podwiązanie lub skleroterapia) lub uczestnicy z objawami nadciśnienia wrotnego (w tym powiększenie śledziony w obrazowaniu) lub wywiadem krwawienia z żylaków uznawanego przez badacza lub w konsultacji z gastroenterologiem lub hepatologiem za wysokie ryzyko krwawienia; ocena endoskopowa musi być przeprowadzona w ciągu 3 miesięcy przed rekrutacją; 6) Wywiad zakrzepicy żył głębokich lub jakiegokolwiek innego ciężkiego zatoru w ciągu 3 miesięcy przed rekrutacją (zakrzepica związana z wszczepionym portem żylnym lub cewnikiem lub zakrzepica żył powierzchownych nie jest uważana za ciężką); 7) Jakiekolwiek zagrażające życiu zdarzenie krwotoczne w ciągu 3 miesięcy przed rekrutacją; 8) Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne lub inne ostre lub przewlekłe nienowotworowe choroby narządów lub układowe lub zespoły paranowotworowe, które mogą stwarzać wysokie ryzyko medyczne i/lub niepewność w ocenie przeżycia; 9) Wywiad perforacji przewodu pokarmowego i/lub przetoki w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją; 10) Uczestnicy zagrożeni niedrożnością lub perforacją jelit (w tym, ale nie ograniczając się do ostrego zapalenia uchyłków, ropnia wewnątrzbrzusznego, wywiadu raka wewnątrzbrzusznego) lub wywiadem rozległej resekcji jelit (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego z przewlekłą biegunką), choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub przewlekłej biegunki; 11) Znaczne niedożywienie wymagające dożylnego uzupełniania żywieniowego, chyba że niedożywienie zostało skorygowane na ponad 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia badanego; 12) Po założeniu wewnątrzświatłowych stentów przełykowych lub tchawiczych; 13) Inne ostre lub przewlekłe schorzenia medyczne, które mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem leku badawczego, zakłócać interpretację wyników badania lub są uznawane przez badacza za powodujące, że uczestnik nie kwalifikuje się do badania; 14) Warunki neurologiczne, psychiatryczne lub społeczne, które uniemożliwiłyby przestrzeganie wymagań badania, znacząco zwiększyłyby ryzyko działań niepożądanych lub wpłynęłyby na zdolność uczestnika do udzielenia pisemnej świadomej zgody (np. schizofrenia, wywiad nadużywania substancji itp.).

24. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią