L'essai POWER : Optimisation Personnalisée de la Dose avec Thérapie Adjuvante au Tamoxifène dans le cancer du sein (POWER)

Expérimental: Prise en charge individualisée avec ajustements de dose de tamoxifène.

Les patients randomisés pour des soins individualisés verront leur dose ajustée selon un algorithme basé sur les effets secondaires rapportés par le patient et la concentration de (z)-endoxifène dans le sang.

Médicament: Dose individuelle de tamoxifène

Chaque sujet commence son traitement par la dose standard de 20 mg de tamoxifène par jour, administrée par voie orale. Lors des visites 2 (3 mois), 3 (six mois) et 4 (douze mois), l'investigateur laissera le patient sous 20 mg de tamoxifène ou personnalisera la dose.

L'investigateur peut modifier la dose quotidienne de tamoxifène de 20 mg par jour à :

une dose réduite de moitié à 10 mg, ou une dose doublée à 40 mg.

La recommandation pour la prise orale de comprimé(s) de tamoxifène pour une dose quotidienne de 10, 20 ou 40 mg est la suivante :

pour 10 mg : un comprimé (20 mg) tous les deux jours pour 20 mg : un comprimé (20 mg) chaque jour pour 40 mg : deux comprimés (20 mg) chaque jour.

Comparateur actif: Standard de soins avec la dose standard de tamoxifène de 20 mg par voie orale une fois par jour.

Dans le bras témoin, chaque sujet subit un traitement avec la dose standard de 20 mg de tamoxifène par jour, par prise orale d'un comprimé, sans possibilité d'ajustement de la dose pendant l'essai.

Médicament: Traitement adjuvant standard par tamoxifène

La dose standard mondiale pour tous est de 20 mg par voie orale une fois par jour. Chaque sujet subit un traitement avec la dose standard de 20 mg quotidiennement par prise orale d'un comprimé, sans possibilité d'ajustement de la dose pendant l'essai.

Arrêt du tamoxifène.

Le critère d'évaluation principal est l'arrêt du tamoxifène. Cela sera déclaré lorsque l'un des quatre critères suivants est satisfait :

• Accord entre le patient et le médecin pour que le patient arrête le tamoxifène.
• Le patient informe le médecin qu'il a arrêté le tamoxifène.
• Prise déclarée par le patient de zéro comprimé de tamoxifène pendant 13 semaines consécutives.
• Le patient refuse la dose de tamoxifène recommandée par son clinicien conformément au protocole.

Résultats rapportés par les patients.

Au départ et deux semaines avant le rendez-vous médical à 3, 6 et 12 mois après le début de la thérapie par tamoxifène, tous les patients répondront au questionnaire de charge symptomatique POWER. Les patients répondront aux questionnaires chaque année de l'année 2 à 5 après le début du tamoxifène. L'objectif est d'évaluer les effets secondaires liés au traitement (par exemple, le tamoxifène).

Le questionnaire de charge symptomatique comprend l'échelle des huit symptômes du BCPT (BESS) (dérivée de la liste de contrôle en 42 points de l'essai de prévention du cancer du sein), qui est un outil d'auto-évaluation de type Likert en 5 points et 30 items mesurant la détresse symptomatique chez les patientes atteintes de cancer du sein au cours des quatre dernières semaines. Il couvre huit domaines spécifiques (bouffées de chaleur, nausées, problèmes vésicaux/vaginaux, douleur, cognitif, poids, problèmes de bras). Des scores plus élevés indiquent une détresse symptomatique plus élevée, où les patients évaluent à quel point ils ont été "gênés" sur une échelle de 0 (Pas du tout) à 4 (Extrêmement).

Questionnaire sur la qualité de vie

Au départ et deux semaines avant le rendez-vous médical à 3, 6 et 12 mois après le début du traitement par tamoxifène, tous les patients répondront au questionnaire de qualité de vie conçu pour cette étude.
Un ensemble prédéfini de réponses du questionnaire sera disponible pour que le médecin et le patient en discutent lors du rendez-vous.
Le patient répondra au même questionnaire chaque année de la 2e à la 5e année de l'étude.
Les résultats des questionnaires ne seront pas discutés avec le patient mais analysés à la fin de l'étude.

Concentration des métabolites plasmatiques en circulation

Le tamoxifène et les métabolites 4-OH-tamoxifène, N-DM-tamoxifène et endoxifène seront analysés dans le plasma à chaque point de collecte sanguine.

Pour les patients du bras intervention, la concentration d'endoxifène sera accessible dans l'eCRF du patient et discutée lors de la visite médicale pour décider de la dose appropriée. Pour les patients du bras témoin, ni le patient ni le médecin n'auront accès aux concentrations d'endoxifène pendant l'essai. Les concentrations d'endoxifène dans le bras témoin resteront pseudonymisées et stockées sur des serveurs sans accès pour les investigateurs ou le personnel de l'étude concerné jusqu'à la fin de l'essai.

Survie sans maladie invasive (iDSF)

L'iDSF mesure le temps écoulé entre le traitement randomisé ou la chirurgie et la première occurrence d'une récidive de cancer invasif, d'un nouveau cancer invasif primaire, ou d'un décès quelle qu'en soit la cause. Le site d'étude signalera la première récidive, locale ou distante, durant les 5 années de participation des patientes à l'étude. Pour le suivi à long terme, les informations concernant la première récidive ou le décès seront collectées auprès du Registre National du Cancer.

Survie sans rechute à distance (DRFS)

Le DRFS mesure le temps écoulé entre le traitement primaire du cancer et la première récidive à un site distant (métastase) ou le décès dû au cancer, à l'exclusion des récidives locorégionales. Le site signalera la première récidive pendant les 5 années de participation du patient à l'étude. Pour le suivi à long terme, les informations concernant la première récidive ou le décès seront collectées auprès du Registre National du Cancer.

Survie spécifique au cancer du sein (BCSS)

Le BCSS est le pourcentage de personnes atteintes d'un type et d'un stade spécifique de cancer du sein qui sont en vie à un moment donné (souvent 5 ou 10 ans) après le diagnostic, en ne tenant compte que des décès causés par ce cancer. Contrairement à la survie globale, le BCSS exclut les décès dus à d'autres causes. Le site rendra compte des résultats pendant les 5 années des patients dans l'étude. Pour le suivi à long terme, les informations sur les décès seront collectées auprès du Registre National du Cancer.

Survie globale (SG)

Le site d'étude signalera les décès survenant au cours des 5 premières années de l'étude. Pour le suivi à long terme, les informations concernant les décès seront collectées auprès du registre national des causes de décès.

Densité mammaire mammographique

Évaluer le changement de densité mammaire, y compris les tendances temporelles et dose-dépendantes du changement de densité. Les mammographies seront collectées pour une évaluation centralisée de la densité et du changement de densité. Un logiciel numérique automatisé, par exemple le logiciel Stratus, sera utilisé pour mesurer les caractéristiques mammographiques telles que la densité, les macrocalcifications et les masses.

Analyse coût-efficacité (ACE)

Le CEA sera utilisé pour comparer les coûts et les effets relatifs de l'intervention, exprimés en années de vie pondérées par la qualité (QUALYs) gagnées. La rentabilité et les valeurs de l'intervention, c'est-à-dire le tamoxifène adjuvant individualisé, seront évaluées à l'aide des questionnaires de l'essai POWER, des dossiers médicaux, des informations du registre national, du nombre et de l'étendue des contacts avec les soins de santé, et des médicaments concomitants, collectés au cours de l'essai.

Analyse Coût-Avantage (ACA)

L'ACB sera utilisée pour étudier toute valeur monétaire du tamoxifène individualisé, mesurée par les impacts sur tous les coûts directs et indirects. Les valeurs de l'intervention, c'est-à-dire le tamoxifène adjuvant individualisé, seront évaluées à l'aide des questionnaires de l'essai POWER, des dossiers médicaux, des informations du Registre national, du nombre et de l'étendue des contacts avec les soins de santé et des médicaments concomitants, collectés pendant l'essai.

Ratio coût-efficacité incrémental (RCEI)

L'ICER sera calculé en divisant le coût incrémental de l'intervention, c'est-à-dire le tamoxifène adjuvant individualisé, par son bénéfice sanitaire incrémental.

Le rapport coût-efficacité et les valeurs de l'intervention seront évalués à l'aide des questionnaires de l'essai POWER, des dossiers médicaux, des informations du Registre national, du nombre et de l'étendue des contacts avec les soins de santé, et des médicaments concomitants, collectés au cours de l'essai.

Nombre de participants présentant des polymorphismes génétiques dans l'ADN germinal

Mesurer le polymorphisme génétique dans l'ADN germinal et le relier au critère d'évaluation principal et aux autres critères d'évaluation secondaires et exploratoires, par exemple l'arrêt du traitement, les concentrations d'(z)-endoxifène et les effets secondaires. Il sera exploré si, et dans quelle mesure, le polymorphisme génétique dans l'ADN germinal apporte des informations qui pourraient être utilisées dans l'interprétation des résultats principaux et secondaires.

Nombre de biomarqueurs d'utilité potentielle pour la surveillance thérapeutique des médicaments

L'analyse exploratoire sera effectuée après l'analyse primaire, dans le plasma collecté au départ et lors des prélèvements sanguins de suivi, et stockée à la Biobanque de l'Institut Karolinska.

L'analyse exploratoire sera utilisée pour identifier des biomarqueurs d'intérêt potentiel pour l'effet thérapeutique, la relation dose-réponse, les effets secondaires et la tolérance, ainsi que l'hétérogénéité de la réponse au médicament. Les analyses exploratoires serviront également à déconvoluer les phénotypes dominants, ainsi que les marqueurs et prédicteurs de l'hétérogénéité. Les analyses exploratoires incluront, entre autres, les hormones endogènes, la protéomique, la métabolomique, la lipidomique, les vésicules extracellulaires, l'ADNtc, l'ADNcf, les miRNA et les siRNA.