Studie POWER: Personalizovaná optimalizace dávky s adjuvantní terapií tamoxifenem u rakoviny prsu (POWER)

Experimentální: Individualizovaná péče s úpravami dávkování tamoxifenu.

Pacienti randomizovaní do individualizované péče budou mít dávku upravenou podle algoritmu založeného na pacientem hlášených vedlejších účincích a koncentraci (z)-endoxifenu v krvi.

Lék: Individuální dávka tamoxifenu

Každý subjekt zahájí léčbu standardní dávkou 20 mg tamoxifenu denně perorálním podáním. Během návštěv 2 (3 měsíce), 3 (šest měsíců) a 4 (dvanáct měsíců) nechá výzkumník pacienta buď pokračovat na dávce 20 mg tamoxifenu, nebo dávku individualizuje.

Výzkumník může denní dávku tamoxifenu změnit z 20 mg denně na:

poloviční dávku na 10 mg nebo dvojnásobnou dávku na 40 mg.

Doporučení pro perorální podání tablety/tablet tamoxifenu pro denní dávku 10, 20 nebo 40 mg je následující:

pro 10 mg: jedna tableta (20 mg) každé dva dny pro 20 mg: jedna tableta (20 mg) každý den pro 40 mg: dvě tablety (20 mg) každý den.

Aktivní komparátor: Standardní péče se standardní dávkou tamoxifenu 20 mg perorálně jednou denně.

V kontrolní skupině každý subjekt podstupuje léčbu standardní dávkou 20 mg tamoxifenu denně perorálním užitím jedné tablety, bez možnosti úpravy dávky během studie.

Lék: Standardní adjuvantní léčba tamoxifenem

Globální standardní dávka pro všechny je 20 mg perorálně jednou denně. Každý subjekt podstupuje léčbu standardní dávkou 20 mg denně perorálním užitím jedné tablety, bez možnosti úpravy dávky během studie.

Ukončení léčby tamoxifenem.

Primárním výsledkem je ukončení léčby tamoxifenem. To bude prohlášeno, když bude splněno kterékoliv z následujících čtyř kritérií:

• Dohoda mezi pacientem a lékařem, že pacient ukončí léčbu tamoxifenem.
• Pacientka informuje lékaře, že již přestala užívat tamoxifen.
• Pacientkou hlášený příjem tablet tamoxifenu je nulový po dobu 13 po sobě jdoucích týdnů.
• Pacientka odmítne dávku tamoxifenu doporučenou podle protokolu jejím klinickým lékařem.

Hlášené výsledky pacientů.

Na začátku studie a dva týdny před lékařskou prohlídkou ve 3., 6. a 12. měsíci po zahájení terapie tamoxifenem odpoví všichni pacienti na dotazník zátěže příznaků POWER. Pacienti budou dotazník vyplňovat každý rok v letech 2–5 od zahájení terapie tamoxifenem. Cílem je vyhodnotit nežádoucí účinky spojené s léčbou (např. tamoxifenem).

Dotazník zátěže příznaků zahrnuje BCPT Eight Symptom Scale (BESS) (odvozený z 42položkového kontrolního seznamu Breast Cancer Prevention Trial), což je 30položkový, 5bodový Likertův typ, sebeposuzovací nástroj měřící obtížnost příznaků u pacientek s rakovinou prsu za poslední čtyři týdny. Zahrnuje osm specifických domén (návaly horka, nevolnost, problémy s močovým měchýřem/vaginou, bolest, kognitivní funkce, váha, problémy s paží). Vyšší skóre indikuje vyšší obtížnost příznaků, kdy pacientky hodnotí, jak moc je příznak „obtěžoval“ na stupnici od 0 (Vůbec ne) do 4 (Extrémně).

Dotazník kvality života

Na začátku studie a dva týdny před lékařskou prohlídkou ve 3., 6. a 12. měsíci po zahájení tamoxifenové terapie všichni pacienti vyplní dotazník kvality života vytvořený pro tuto studii. Předem stanovená sada odpovědí z dotazníku bude k dispozici lékaři a pacientovi k projednání během prohlídky. Pacient bude vyplňovat stejný dotazník každý rok ve 2.–5. roce studie. Výsledky z dotazníků nebudou s pacientem projednávány, ale budou analyzovány na konci studie.

Koncentrace cirkulujících plazmatických metabolitů

Tamoxifen a metabolity 4-OH-tamoxifen, N-DM-tamoxifen a endoxifen budou analyzovány v plazmě v každém časovém bodě odběru krve.

U pacientů v intervenční skupině bude koncentrace endoxifenu přístupná v elektronické CRF pacienta a bude diskutována při návštěvě lékaře pro rozhodnutí o vhodné dávce. U pacientů v kontrolní skupině ani pacient, ani lékař nebudou mít během studie přístup ke koncentracím endoxifenu. Koncentrace endoxifenu v kontrolní skupině zůstanou pseudonymizované a uložené na serverech bez přístupu pro vyšetřovatele nebo relevantní studijní personál až do konce studie.

Invasive disease-free survival (iDSF)

iDSF měří čas od randomizované léčby nebo operace do prvního výskytu invazivní recidivy nádoru, nového primárního invazivního nádoru nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Studijní pracoviště bude hlásit první recidivu, lokální nebo vzdálenou během 5 let pacienta ve studii. Pro dlouhodobé sledování budou informace o první recidivě nebo úmrtí shromažďovány z Národního onkologického registru.

Dálkové bezpříznakové přežití (DRFS)

DRFS měří čas od primární léčby rakoviny do prvního výskytu recidivy na vzdáleném místě (metastázy) nebo úmrtí na rakovinu, s výjimkou lokoregionálních recidiv. Místo bude hlásit první recidivu během 5 let pacienta ve studii. Pro dlouhodobé sledování budou informace o první recidivě nebo úmrtí shromažďovány z Národního onkologického registru.

Přežití specifické pro karcinom prsu (BCSS)

BCSS představuje procento lidí s určitým typem a stádiem rakoviny prsu, kteří jsou naživu v určitém čase (často 5 nebo 10 let) po diagnóze, přičemž zohledňuje pouze úmrtí způsobená touto rakovinou. Na rozdíl od celkového přežití BCSS vylučuje úmrtí z jiných příčin. Web bude hlásit během 5 let pacientů ve studii. Pro dlouhodobé sledování budou informace o úmrtí shromažďovány z Národního onkologického registru.

Celkové přežití (OS)

Studijní místo bude hlásit úmrtí během prvních 5 let studie. Pro dlouhodobé sledování budou informace o úmrtí shromažďovány z Národního registru příčin smrti.

Mamografická hustota prsní tkáně

Posoudit změnu mamografické hustoty včetně časových a dávkově závislých trendů ve změně hustoty. Mamogramy budou shromážděny pro centralizované vyhodnocení hustoty a změny hustoty. K měření mamografických charakteristik, jako je hustota, makrokalcifikace a hmoty, bude použito automatizovaného digitálního softwaru, např. softwaru Stratus.

Analýza nákladové efektivnosti (CEA)

CEA bude použita k porovnání relativních nákladů a účinků intervence, vyjádřených jako získané kvalitou upravené roky života (QUALYs). Nákladová efektivita a hodnoty intervence, tj. individualizovaný adjuvantní tamoxifen, budou hodnoceny pomocí dotazníků studie POWER, lékařských záznamů, informací z Národního registru, počtu a rozsahu kontaktů se zdravotnickým systémem a současně užívaných léků, shromážděných během studie.

Analýza nákladů a přínosů (CBA)

CBA bude použita ke zkoumání jakékoli peněžní hodnoty individualizovaného tamoxifenu, měřené dopady na všechny přímé a nepřímé náklady. Hodnoty intervence, tj. individualizovaného adjuvantního tamoxifenu, budou vyhodnoceny pomocí dotazníků studie POWER, lékařských záznamů, informací z Národního registru, počtu a rozsahu kontaktů se zdravotní péčí a souběžných léků, shromážděných během studie.

Přírůstkový poměr nákladů a efektivity (ICER)

ICER bude vypočítán vydělením přírůstkových nákladů intervence, tj. individualizovaného adjuvantního tamoxifenu, jejím přírůstkovým zdravotním přínosem.

Nákladová efektivita a hodnoty intervence budou hodnoceny pomocí dotazníků studie POWER, lékařských záznamů, informací z Národního registru, počtu a rozsahu zdravotnických kontaktů a souběžných léků, shromážděných v rámci studie.

Počet účastníků s genetickými polymorfismy v zárodečné DNA

Měřit genetický polymorfismus v germinální DNA a vztahovat jej k primárnímu cílovému ukazateli a dalším sekundárním a exploratorním cílovým ukazatelům, např. ukončení léčby, koncentrace (Z)-endoxifenu a vedlejší účinky. Bude zkoumáno, zda a do jaké míry genetický polymorfismus v germinální DNA přináší informace, které by mohly být použity při interpretaci primárních a sekundárních zjištění.

Počet biomarkerů s potenciálním využitím pro terapeutické monitorování léčiv

Explorační analýza bude provedena po primární analýze, v plazmě odebrané na začátku studie a při následných odběrech krve, a bude uložena v biobance Karolinska Institutet.

Explorační analýza bude použita k identifikaci biomarkerů potenciálně využitelných pro účinek terapie, dávkovou odpověď, vedlejší účinky a snášenlivost, a heterogenitu odpovědi na lék. Explorační analýzy budou také použity k dekonvoluci dominantních fenotypů a markerů a prediktorů heterogenity. Explorační analýzy budou mimo jiné zahrnovat endogenní hormony, proteomiku, metabolomiku, lipidomiku, extracelulární vezikuly, ctDNA, cfDNA, miRNA a siRNA.