De POWER Trial: Gepersonaliseerde Dosisoptimalisatie Met Adjuvante Tamoxifen Therapie bij BorstkankER (POWER)

Experimenteel: Geïndividualiseerde zorg met tamoxifendosisaanpassingen.

Patiënten die gerandomiseerd zijn voor geïndividualiseerde zorg zullen hun dosis aangepast krijgen volgens een algoritme gebaseerd op door de patiënt gerapporteerde bijwerkingen en de concentratie van (z)-endoxifen in het bloed.

Geneesmiddel: Individuele dosis tamoxifen

Elke deelnemer begint de behandeling met de standaarddosis van 20 mg tamoxifen per dag via orale inname. Tijdens bezoek 2 (3 maanden), 3 (zes maanden) en 4 (twaalf maanden) kan de onderzoeker de patiënt op 20 mg tamoxifen laten blijven of de dosis individualiseren.

De onderzoeker kan de dagelijkse dosis tamoxifen van 20 mg per dag wijzigen naar:

een gehalveerde dosis van 10 mg, of een verdubbelde dosis van 40 mg.

De aanbeveling voor orale inname van tablet(ten) tamoxifen voor een dagelijkse dosis van 10, 20 of 40 mg is dienovereenkomstig:

voor 10 mg: één tablet (20 mg) om de twee dagen voor 20 mg: één tablet (20 mg) elke dag voor 40 mg: twee tabletten (20 mg) elke dag.

Actieve vergelijker: Standard-of-care met de standaard tamoxifendosis van 20 mg eenmaal per dag oraal.

In de controlearm ondergaat elke proefpersoon behandeling met de standaarddosis 20 mg tamoxifen dagelijks door orale inname van één tablet, zonder de mogelijkheid van doseringsaanpassing tijdens de proef.

Geneesmiddel: Standaard adjuvante therapie met tamoxifen

De wereldwijde standaarddosis voor iedereen is 20 mg eenmaal per dag oraal. Elke deelnemer ondergaat behandeling met de standaarddosis van 20 mg dagelijks door orale inname van één tablet, zonder mogelijkheid tot doseringsaanpassing tijdens de studie.

Staken van tamoxifen.

De primaire uitkomst is het stoppen met tamoxifen. Dit wordt vastgesteld wanneer aan een van de volgende vier criteria wordt voldaan:

• Overeenstemming tussen patiënt en arts dat de patiënt stopt met tamoxifen.
• Patiënt meldt aan de arts dat ze is gestopt met tamoxifen.
• Door de patiënt gerapporteerde inname van tamoxifentabletten van nul tabletten gedurende 13 opeenvolgende weken.
• Patiënt weigert de dosis tamoxifen zoals aanbevolen volgens het protocol door hun clinicus.

Door patiënten gerapporteerde uitkomsten.

Bij aanvang en twee weken voor het doktersbezoek na 3, 6 en 12 maanden na de start van de tamoxifentherapie zullen alle patiënten de POWER-symptoomlastvragenlijst invullen. Patiënten zullen de vragenlijsten jaarlijks invullen van jaar 2 tot 5 vanaf de start van tamoxifen. Het doel is om behandelingen-gerelateerde bijwerkingen te evalueren (bijv., tamoxifen).

De symptoomlastvragenlijst omvat de BCPT Eight Symptom Scale (BESS) (afgeleid van de 42-item Breast Cancer Prevention Trial-checklist), wat een 30-item, 5-punts Likert-type, zelfrapportage-instrument is dat symptoomlast bij borstkankerpatiënten meet over de afgelopen vier weken. Het beslaat acht specifieke domeinen (opvliegers, misselijkheid, blaas-/vaginale problemen, pijn, cognitief, gewicht, armproblemen). Hogere scores duiden op hogere symptoomlast, waarbij patiënten beoordelen hoe "gehinderd" ze waren op een schaal van 0 (Helemaal niet) tot 4 (Extreem).

Vragenlijst over de kwaliteit van leven

Bij aanvang en twee weken voor het doktersbezoek na 3, 6 en 12 maanden na start van tamoxifentherapie zullen alle patiënten de kwaliteit-van-leven vragenlijst invullen die voor deze studie is ontworpen. Een vooraf bepaalde set antwoorden uit de vragenlijst zal beschikbaar zijn voor de arts en patiënt om tijdens het bezoek te bespreken. De patiënt zal dezelfde vragenlijst jaarlijks invullen in jaar 2-5 van de studie. De resultaten van de vragenlijsten zullen niet met de patiënt worden besproken, maar aan het einde van de studie worden geanalyseerd.

Concentratie van circulerende plasma metabolieten

Tamoxifen en de metabolieten 4-OH-tamoxifen, N-DM-tamoxifen en endoxifen zullen in plasma worden geanalyseerd bij elk bloedafnametijdstip.

Voor patiënten in de interventiegroep zal de endoxifenconcentratie toegankelijk zijn in de patiënt eCRF en besproken worden tijdens het doktersbezoek voor de beslissing over de geschikte dosis. Voor patiënten in de controlegroep zullen noch de patiënt noch de arts toegang hebben tot de endoxifenconcentraties tijdens de studie. Endoxifenconcentraties in de controlegroep blijven gepseudonimiseerd en opgeslagen op servers zonder toegang voor onderzoekers of relevant studiemedewerkers tot het einde van de studie.

Invasieve ziektevrije overleving (iDSF)

iDSF meet de tijd vanaf de gerandomiseerde behandeling of operatie tot het eerste optreden van een invasieve kankerrecidief, een nieuw primair invasief carcinoom of overlijden door welke oorzaak dan ook. De onderzoekslocatie zal het eerste recidief, lokaal of op afstand, rapporteren tijdens de 5 jaar dat de patiënt aan het onderzoek deelneemt. Voor de langetermijnfollow-up zal de informatie over het eerste recidief of overlijden worden verzameld uit het Nationale Kankerregister.

Distant relapse-free survival (DRFS)

DRFS meet de tijd vanaf de primaire kankerbehandeling tot de eerste terugkeer op een afgelegen locatie (metastase) of overlijden door de kanker, waarbij lokale-regionale terugkeer wordt uitgesloten. De locatie rapporteert de eerste terugkeer tijdens de 5 jaar van de patiënt in de studie. Voor langdurige follow-up wordt de informatie over eerste terugkeer of overlijden verzameld uit het Nationale Kankerregister.

Borstkankerspecifieke overleving (BCSS)

BCSS is het percentage mensen met een specifiek type en stadium van borstkanker die in leven zijn op een bepaald tijdstip (vaak 5 of 10 jaar) na de diagnose, waarbij alleen sterfgevallen als gevolg van die kanker in aanmerking worden genomen. In tegenstelling tot de algehele overleving sluit BCSS sterfgevallen door andere oorzaken uit. De site zal rapporteren tijdens de 5 jaar van de patiënten in de studie. Voor langdurige follow-up wordt de informatie over overlijden verzameld via het Landelijk Kankerregister.

Algehele overleving (OS)

De studieplaats zal sterfgevallen tijdens de eerste 5 jaar van de studie rapporteren. Voor langdurige follow-up zal informatie over sterfgevallen worden verzameld uit het Nationale Doodsoorzakenregister.

Mammografische borstdichtheid

Beoordeel verandering in mammografische dichtheid inclusief tijd- en dosisafhankelijke trends in dichtheidsverandering. De mammogrammen worden verzameld voor een gecentraliseerde beoordeling van dichtheid en dichtheidsverandering. Een geautomatiseerde, digitale software, zoals de Stratus-software, wordt gebruikt om mammografische kenmerken zoals dichtheid, macrocalcificaties en massa's te meten.

Kosten-effectiviteitsanalyse (CEA)

CEA zal worden gebruikt om de relatieve kosten en effecten van de interventie te vergelijken, uitgedrukt in gewonnen Quality-Adjusted Life Years (QALY's). De kosteneffectiviteit en waarden van de interventie, namelijk geïndividualiseerde adjuvante tamoxifen, zullen worden geëvalueerd met behulp van de POWER-trial vragenlijsten, medische dossiers, informatie uit het Nationale Register, het aantal en de omvang van gezondheidszorgcontacten, en gelijktijdige medicatie, verzameld tijdens de studie.

Kosten-batenanalyse (CBA)

CBA wordt gebruikt om de monetaire waarde van geïndividualiseerde tamoxifen te onderzoeken, gemeten aan de hand van de impact op alle directe en indirecte kosten. De waarden van de interventie, namelijk geïndividualiseerde adjuvante tamoxifen, worden geëvalueerd met behulp van de POWER-trial vragenlijsten, medische dossiers, informatie uit het Nationaal Register, aantal en omvang van zorgcontacten en gelijktijdige medicatie, verzameld via de trial.

Incrementele kosteneffectiviteitsratio (ICER)

De ICER zal worden berekend door de incrementele kosten van de interventie, dat wil zeggen geïndividualiseerde adjuvante tamoxifen, te delen door het incrementele gezondheidsvoordeel.

De kosteneffectiviteit en waarden van de interventie zullen worden geëvalueerd met behulp van de POWER-trial vragenlijsten, medische dossiers, informatie van het Nationale Register, aantal en omvang van zorgcontacten, en gelijktijdige medicatie, verzameld tijdens de trial.

Aantal deelnemers met genetische polymorfismen in kiembaan-DNA

Meet genetische polymorfie in kiembaan-DNA en relateer dit aan het primaire eindpunt en andere secundaire en verkennende eindpunten, b.v. stopzetting, (z)-endoxifengehalten en bijwerkingen. Er zal worden onderzocht of, en in welke mate, genetische polymorfie in kiembaan-DNA informatie levert die gebruikt kan worden bij de interpretatie van de primaire en secundaire bevindingen.

Aantal biomarkers met mogelijk nut voor therapeutische geneesmiddelenmonitoring

Exploratieve analyse zal worden uitgevoerd na de primaire analyse, in plasma verzameld bij baseline en follow-up bloedafnames, en opgeslagen in de Karolinska Institutet Biobank.

Exploratieve analyse zal worden gebruikt om biomarkers te identificeren met mogelijk nut voor therapie-effect, dosis-respons, bijwerkingen en verdraagbaarheid, en heterogeniteit van medicijnrespons. Exploratieve analyses zullen ook worden gebruikt om dominante fenotypen en markers en voorspellers van heterogeniteit te ontrafelen. Exploratieve analyses zullen onder andere endogene hormonen, proteomics, metabolomics, lipidomics, extracellulaire vesicles, ctDNA, cfDNA, miRNA en siRNA omvatten.