POWER-forsøget: Personlig Dosisoptimering med Adjuvant Tamoxifen-terapi i Brystcancer (POWER)

Eksperimentel: Individualiseret pleje med justeringer af tamoxifen-dosis.

Patienter, der er randomiseret til individuel pleje, vil få deres dosis justeret i henhold til en algoritme baseret på patientrapporterede bivirkninger og koncentrationen af (z)-endoxifen i blodet.

Medicin: Individuel dosis af tamoxifen

Hver patient starter deres behandling med standarddosen 20 mg tamoxifen dagligt ved oral indtagelse. Ved besøg 2 (3 måneder), 3 (seks måneder) og 4 (tolv måneder) vil undersøgeren enten lade patienten forblive på 20 mg tamoxifen eller individualisere dosis.

Undersøgeren kan ændre den daglige tamoxifen-dosis fra 20 mg pr. dag til:

en halveret dosis til 10 mg eller en fordoblet dosis til 40 mg.

Anbefalingen for oral indtagelse af tablet(ter) tamoxifen for en daglig dosis på 10, 20 eller 40 mg er følgende:

for 10 mg: én tablet (20 mg) hver anden dag for 20 mg: én tablet (20 mg) hver dag for 40 mg: to tabletter (20 mg) hver dag.

Aktiv komparator: Standardbehandling med standarddosis tamoxifen på 20 mg oralt én gang om dagen.

I kontrolarmen gennemgår hver deltager behandling med standarddosis 20 mg tamoxifen dagligt ved oral indtagelse af én tablet, uden mulighed for dosisjustering under forsøget.

Medicin: Standard adjuvant terapi med tamoxifen

Den globale standarddosis for alle er 20 mg oralt én gang om dagen. Hvert enkelt gennemgår behandling med standarddosis 20 mg dagligt ved oral indtagelse af én tablet, uden mulighed for dosisjustering under forsøget.

Ophør af tamoxifen.

Det primære udfald er afbrydelse af tamoxifen-behandling. Dette erklæres, når et af følgende fire kriterier er opfyldt:

• Aftale mellem patient og læge om, at patienten vil afbryde tamoxifen-behandlingen.
• Patienten meddeler lægen, at hun har afbrudt tamoxifen-behandlingen.
• Patientrapporteret indtagelse af tamoxifen-tabletter på nul tabletter i 13 på hinanden følgende uger.
• Patienten afslår dosis af tamoxifen som anbefalet i protokollen af deres kliniker.

Patientrapporterede resultater.

Ved baseline og to uger før lægekonsultationen 3, 6 og 12 måneder efter start af tamoxifenbehandlingen vil alle patienter besvare POWER-spørgeskemaet om symptombelastning. Patienterne vil besvare spørgeskemaer årligt i år 2-5 fra start af tamoxifen. Formålet er at evaluere behandlingsrelaterede bivirkninger (f.eks. tamoxifen).

Symptombelastningsspørgeskemaet inkluderer BCPT Eight Symptom Scale (BESS) (afledt af den 42-punkts Breast Cancer Prevention Trial-checkliste), som er et 30-punkts, 5-punkts Likert-type, selvrapporteringsværktøj, der måler symptomdistress hos brystkræftpatienter over de sidste fire uger. Det dækker otte specifikke domæner (hedeture, kvalme, blære/vaginale problemer, smerter, kognitive, vægt, armproblemer). Højere score indikerer højere symptomdistress, hvor patienterne vurderer, hvor "generet" de var på en skala fra 0 (Slet ikke) til 4 (Ekstremt).

Spørgeskema om livskvalitet

Ved baseline og to uger før lægekonsultationen efter 3, 6 og 12 måneder efter start på tamoxifenbehandlingen vil alle patienter besvare livskvalitetsspørgeskemaet udviklet til denne undersøgelse. Et foruddefineret sæt af svar fra spørgeskemaet vil være tilgængeligt for lægen og patienten til diskussion ved konsultationen. Patienten vil besvare det samme spørgeskema årligt i år 2-5 i undersøgelsen. Resultaterne fra spørgeskemaerne vil ikke blive diskuteret med patienten, men analyseret ved afslutningen af undersøgelsen.

Koncentration af cirkulerende plasmametabolitter

Tamoxifen og metabolitterne 4-OH-tamoxifen, N-DM-tamoxifen og endoxifen vil blive analyseret i plasma ved hver blodprøveudtagelse.

For patienter i interventionsarmen vil endoxifenkoncentrationen være tilgængelig i patientens eCRF og diskuteret ved lægebesøget for beslutning om den passende dosis. For patienter i kontrolarmen vil hverken patienten eller lægen have adgang til endoxifenkoncentrationerne under forsøget. Endoxifenkoncentrationer i kontrolarmen forbliver pseudonymiserede og opbevaret på servere uden adgang for undersøgere eller relevant forsøgspersonale indtil forsøgets afslutning.

Invasiv sygdomsfri overlevelse (iDSF)

iDSF måler tiden fra randomiseret behandling eller operation til den første forekomst af en invasiv cancerrecidiv, en ny primær invasiv cancer eller død af enhver årsag. Studiestedet vil rapportere første recidiv, lokalt eller fjern, i løbet af patientens 5 år i studiet. Til langtidsopfølgning vil oplysningerne om første recidiv eller død blive indsamlet fra det Nationale Cancerregister.

Fjern metastasefri overlevelse (DRFS)

DRFS måler tiden fra primær kræftbehandling indtil den første recidiv på et fjernt sted (metastase) eller død af kræften, udelukkende lokalregionale recidiver.
Stedet vil rapportere første recidiv i løbet af patientens 5 år i studiet.
For langtidsopfølgning vil oplysningerne om første recidiv eller død blive indsamlet fra Det Nationale Kræftregister.

Overlevelse specifikt for brystkræft (BCSS)

BCSS er procentdelen af personer med en specifik type og stadium af brystkræft, der er i live på et bestemt tidspunkt (ofte 5 eller 10 år) efter diagnosen, kun tager højde for dødsfald forårsaget af den pågældende kræft. I modsætning til den samlede overlevelse udelukker BCSS dødsfald fra andre årsager. Sitet vil rapportere under patienternes 5 år i studiet. Til langtidsopfølgning vil oplysningerne om død blive indsamlet fra Det Nationale Cancerregister.

Samlet overlevelse (OS)

Studiestedet vil rapportere død inden for de første 5 år i studiet. Til langtidsopfølgning vil information om død blive indsamlet fra Det Nationale Dødsårsagsregister.

Mammografisk brysttæthed

Vurder ændring i mammografisk tæthed, herunder tids- og dosisafhængige tendenser i tæthedsændringen. Mammogrammerne vil blive indsamlet til en centraliseret vurdering af tæthed og tæthedsændring. Et automatiseret, digitalt software, f.eks. Stratus-softwaren, vil blive brugt til at måle mammografiske funktioner som tæthed, makrokalkaflejringer og masser.

Cost effectiveness Analyse (CEA)

CEA vil blive brugt til at sammenligne relative omkostninger og effekter af interventionen, udtrykt som kvalitetsjusterede leveår (QUALYs) opnået. Kosteffektivitet og værdier af interventionen, dvs. individualiseret adjuvant tamoxifen, vil blive evalueret ved hjælp af POWER-forsøgets spørgeskemaer, journaler, oplysninger fra Nationalregistret, antal og omfang af sundhedskontakter og ledsagende medicin, indsamlet gennem forsøget.

Cost-Benefit Analyse (CBA)

CBA vil blive brugt til at undersøge enhver monetær værdi af individualiseret tamoxifen, målt ved indvirkning på alle direkte og indirekte omkostninger. Værdierne af interventionen, dvs. individualiseret adjuvans tamoxifen, vil blive evalueret ved hjælp af POWER-forsøgets spørgeskemaer, medicinske journaler, information fra Nationalt Register, antal og omfang af sundhedskontakter og samtidig medicin, indsamlet gennem forsøget.

Inkrementel omkostning-effektivitet ratio (ICER)

ICER beregnes ved at dividere den inkrementelle pris for interventionen, dvs. individualiseret adjuverende tamoxifen, med dens inkrementelle sundhedsmæssige fordel.

Kosteffektivitet og værdier af interventionen evalueres ved hjælp af POWER-forsøgets spørgeskemaer, journaler, oplysninger fra Nationalregisteret, antal og omfang af sundhedskontakter samt samtidig medicin, som indsamles gennem forsøget.

Antal deltagere med genetiske polymorfier i germinalt DNA

Mål genetisk polymorfi i germline-DNA og relater det til det primære endpoint og andre sekundære og eksplorative endpoints, f.eks. afbrydelse, (z)-endoxifen-koncentrationer og bivirkninger. Det vil blive undersøgt om, og i hvilket omfang, genetisk polymorfi i germline-DNA bidrager med information, der kan bruges i fortolkningen af de primære og sekundære resultater.

Antallet af biomarkører med potentielt anvendelsesområde til terapeutisk lægemiddelmonitorering

Eksplorativ analyse vil blive udført efter den primære analyse, i plasma indsamlet ved baseline og opfølgende blodprøver, og opbevaret på Karolinska Institutet Biobank.

Eksplorativ analyse vil blive brugt til at identificere biomarkører med potentiel anvendelse for terapi-effekt, dosis-respons, bivirkninger og tolerabilitet, og heterogenitet af lægemiddelrespons. Eksplorativ analyse vil også blive brugt til at dekonvolutere dominerende fænotyper og markører og prædiktorer for heterogenitet. Eksplorativ analyse vil blandt andet omfatte endogene hormoner, proteomik, metabolomik, lipidomik, extracellulære vesikler, ctDNA, cfDNA, miRNA og siRNA.