POWER-studien: Personlig dosoptimeringsstudie med adjuvant tamoxifenbehandling vid bröstcancer (POWER)

Experimentell: Individualiserad vård med dosjusteringar av tamoxifen.

Patienter randomiserade till individualiserad vård kommer att få sin dos justerad enligt en algoritm baserad på patientrapporterade biverkningar och koncentrationen av (z)-endoxifen i blod.

Läkemedel: Individuell dos av tamoxifen

Varje deltagare börjar sin behandling med standarddoseringen 20 mg tamoxifen dagligen genom oral intagning. Under besök 2 (3 månader), 3 (sex månader) och 4 (tolv månader) kommer forskaren att antingen låta patienten fortsätta med 20 mg tamoxifen eller individualisera dosen.

Forskaren kan ändra den dagliga tamoxifendosen från 20 mg per dag till:

en halverad dos till 10 mg, eller en fördubblad dos till 40 mg.

Rekommendationen för oral intagning av tablett(er) tamoxifen för en daglig dos på 10, 20 eller 40 mg är följande:

för 10 mg: en tablett (20 mg) varannan dag för 20 mg: en tablett (20 mg) varje dag för 40 mg: två tabletter (20 mg) varje dag.

Aktiv komparator: Standardvård med standarddoseringen av tamoxifen på 20 mg per dag oralt.

I kontrollarmen genomgår varje deltagare behandling med standarddos 20 mg tamoxifen dagligen via oral intag av en tablett, utan möjlighet till dosjustering under försöket.

Läkemedel: Standard adjuvant terapi med tamoxifen

Den globala standarddosen för alla är 20 mg oralt en gång per dag. Varje deltagare genomgår behandling med standarddosen 20 mg dagligen genom oral intag av en tablett, utan möjlighet till dosjustering under försöket.

Avbrott av tamoxifen.

Det primära utfallsmåttet är avslutande av tamoxifenbehandling. Detta kommer att fastställas när något av följande fyra kriterier är uppfyllt:

• Överenskommelse mellan patient och läkare om att patienten ska avsluta tamoxifenbehandlingen.
• Patienten meddelar läkaren att hon har avslutat tamoxifenbehandlingen.
• Patientrapporterad intag av tamoxifentabletter på noll tabletter under 13 på varandra följande veckor.
• Patienten vägrar dos av tamoxifen som rekommenderas enligt protokollet av sin kliniker.

Patientrapporterade utfall.

Vid baslinjen och två veckor före läkarbesöket vid 3, 6 och 12 månader efter start av tamoxifenbehandling kommer alla patienter att svara på POWER-symtombörda-frågeformuläret. Patienterna kommer att besvara frågeformulär årligen år 2–5 från start av tamoxifen. Syftet är att utvärdera behandlingsrelaterade biverkningar (t.ex. tamoxifen).

Symtombörda-frågeformuläret inkluderar BCPT Eight Symptom Scale (BESS) (hämtad från 42-punktschecklistan för Breast Cancer Prevention Trial), vilket är ett 30-punkts, 5-gradigt Likert-typ, självrapporteringsverktyg som mäter symtomdistress hos bröstcancerpatienter under de senaste fyra veckorna. Det täcker åtta specifika domäner (vågor av värme, illamående, blåsa/vaginala problem, smärta, kognitiva, vikt, armproblem). Högre poäng indikerar högre symtomdistress, där patienter betygsätter hur "besvärade" de var på en skala från 0 (Inte alls) till 4 (Extremt).

Livskvalitetsformulär

Vid baslinjen och två veckor före läkarbesöken vid 3, 6 och 12 månader efter start av tamoxifenbehandling kommer alla patienter att besvara livskvalitetsformuläret som är utformat för denna studie. En förutbestämd uppsättning svar från formuläret kommer att vara tillgänglig för läkaren och patienten att diskutera vid besöket. Patienten kommer att besvara samma formulär årligen år 2-5 i studien. Resultaten från formulären kommer inte att diskuteras med patienten utan analyseras i slutet av studien.

Koncentration av cirkulerande plasmametaboliter

Tamoxifen och metaboliterna 4-OH-tamoxifen, N-DM-tamoxifen och endoxifen kommer att analyseras i plasma vid varje blodprovstagningstillfälle.

För patienter i interventionsarmen kommer endoxifenkoncentrationen att vara tillgänglig i patientens eCRF och diskuteras vid läkarbesöket för beslut om lämplig dos. För patienter i kontrollarmen kommer varken patienten eller läkaren att ha tillgång till endoxifenkoncentrationerna under studiens gång. Endoxifenkoncentrationer i kontrollarmen kommer att förbli pseudonymiserade och lagras på servrar utan tillgång för utredare eller relevant studiepersonal fram till studiens slut.

Invasiv sjukdomsfri överlevnad (iDSF)

iDSF mäter tiden från randomiserad behandling eller operation till första förekomsten av en invasiv canceråterkomst, en ny primär invasiv cancer eller död av vilken orsak som helst. Studieplatsen kommer att rapportera första återkomst, lokal eller avlägsen, under patientens 5 år i studien. För långtidsuppföljning kommer information om första återkomst eller död att samlas in från Nationella cancerregistret.

Distant relapse-free survival (DRFS)

DRFS mäter tiden från primär cancerbehandling till den första återkomsten på en avlägsen plats (metastas) eller död på grund av cancern, med undantag för lokala-regionala återkomster. Sajten kommer att rapportera den första återkomsten under patientens 5 år i studien. För långtidsuppföljning kommer information om första återkomst eller död att samlas in från Nationella cancerregistret.

Specifik överlevnad vid bröstcancer (BCSS)

BCSS är andelen personer med en specifik typ och grad av bröstcancer som är vid liv vid en viss tidpunkt (ofta 5 eller 10 år) efter diagnos, och tar endast hänsyn till dödsfall orsakade av denna cancer.
Till skillnad från total överlevnad exkluderar BCSS dödsfall från andra orsaker.
Webbplatsen kommer att rapportera under patienternas 5 år i studien.
För långtidsuppföljning kommer information om dödsfall att samlas in från Nationella cancerregistret.

Övergripande överlevnad (OS)

Studieplatsen kommer att rapportera dödsfall under de första 5 åren i studien. För långtidsuppföljning kommer information om dödsfall att samlas in från det nationella dödsorsaksregistret.

Mammografisk brösttäthet

Utvärdera förändring i mammografisk densitet inklusive tids- och dosberoende trender i densitetsförändring. Mammogrammen kommer att samlas in för en centraliserad bedömning av densitet och densitetsförändring. En automatiserad, digital mjukvara, t.ex. Stratus-mjukvaran, kommer att användas för att mäta mammografiska egenskaper såsom densitet, makrokalcifikationer och massor.

Kostnadseffektivitetsanalys (CEA)

CEA kommer att användas för att jämföra relativa kostnader och effekter av interventionen, uttryckt som kvalitetsjusterade levnadsår (QUALYs) som vinns. Kostnadseffektivitet och värden av interventionen, dvs. individualiserad adjuvant tamoxifen, kommer att utvärderas med hjälp av POWER-studieformulär, journaluppgifter, information från nationella register, antal och omfattning av vårdkontakter samt samtidig medicinering som samlas in genom studien.

Kostnadsnyttoanalys (CBA)

CBA kommer att användas för att undersöka eventuellt monetärt värde av individualiserad tamoxifen, mätt genom påverkan på alla direkta och indirekta kostnader. Värden av interventionen, dvs. individualiserad adjuvant tamoxifen, kommer att utvärderas med POWER-studieformulär, journaluppgifter, information från Nationella registret, antal och omfattning av vårdkontakter och samtidig medicinering som samlas in genom studien.

Inkrementell kostnadseffektivitetskvot (ICER)

ICER kommer att beräknas genom att dividera interventions inkrementella kostnad, dvs. individualiserad adjuvant tamoxifen, med dess inkrementella hälsofördel.

Kostnadseffektivitet och värden av interventionen kommer att utvärderas med hjälp av POWER-studieformulär, journalanteckningar, information från nationella register, antal och omfattning av vårdkontakter samt samtidig medicinering som samlats in genom studien.

Antal deltagare med genetiska polymorfismer i germinalt DNA

Mäta genetisk polymorfism i germline-DNA och relatera den till den primära slutpunkten och andra sekundära och exploratoriska slutpunkter, t.ex. avbrott, (z)-endoxifenkoncentrationer och biverkningar. Det kommer att undersökas om, och i vilken utsträckning, genetisk polymorfism i germline-DNA bidrar med information som skulle kunna användas vid tolkning av de primära och sekundära fynden.

Antalet biomarkörer med potentiell användning för terapeutisk läkemedelsövervakning

Exploratorisk analys kommer att genomföras efter den primära analysen, i plasma insamlad vid baslinje och uppföljningsprovtagningar, och förvaras vid Karolinska Institutets biobank.

Exploratorisk analys kommer att användas för att identifiera biomarkörer med potentiell användning för terapieffekt, dos-respons, biverkningar och tolerabilitet, samt heterogenitet i läkemedelsrespons. Exploratoriska analyser kommer också att användas för att dekonvolvera dominerande fenotyper och markörer och prediktorer för heterogenitet. Exploratoriska analyser kommer, bland annat, att inkludera endogena hormoner, proteomik, metabolomik, lipidomik, extracellulära vesiklar, ctDNA, cfDNA, miRNA och siRNA.