Lo Studio POWER: Ottimizzazione Personalizzata del Dosaggio con Terapia Adiuvante a Tamoxifene nel cancro al seno (POWER)

Sperimentale: Cure personalizzate con aggiustamenti del dosaggio di tamoxifene.

I pazienti randomizzati alla cura individualizzata avranno la dose adeguata secondo un algoritmo basato sugli effetti collaterali riportati dal paziente e sulla concentrazione di (z)-endoxifen nel sangue.

Droga: Dose individuale di tamoxifene

Ogni soggetto inizia il trattamento con la dose standard di 20 mg di tamoxifene al giorno per via orale. Durante le visite 2 (3 mesi), 3 (sei mesi) e 4 (dodici mesi), lo sperimentatore potrà mantenere il paziente a 20 mg di tamoxifene o personalizzare la dose.

Lo sperimentatore può modificare la dose giornaliera di tamoxifene da 20 mg al giorno a:

una dose dimezzata a 10 mg, o una dose raddoppiata a 40 mg.

La raccomandazione per l'assunzione orale della/e compressa/e di tamoxifene per una dose giornaliera di 10, 20 o 40 mg è di conseguenza:

per 10 mg: una compressa (20 mg) ogni due giorni per 20 mg: una compressa (20 mg) ogni giorno per 40 mg: due compresse (20 mg) ogni giorno.

Comparatore attivo: Standard-of-care con la dose standard di tamoxifene di 20 mg per via orale una volta al giorno.

Nel braccio di controllo, ogni soggetto viene sottoposto al trattamento con la dose standard di 20 mg di tamoxifene al giorno tramite assunzione orale di una compressa, senza possibilità di adeguamento della dose durante la sperimentazione.

Droga: Terapia adiuvante standard con tamoxifene

La dose standard globale per tutti è di 20 mg per via orale una volta al giorno. Ogni soggetto si sottopone al trattamento con la dose standard di 20 mg al giorno mediante assunzione orale di una compressa, senza possibilità di adeguamento della dose durante la sperimentazione.

Interruzione del tamoxifene.

L'esito primario è l'interruzione del tamoxifene. Questo sarà dichiarato quando uno qualsiasi dei seguenti quattro criteri sarà soddisfatto:

• Accordo tra paziente e medico sul fatto che il paziente interromperà il tamoxifene.
• Il paziente notifica al medico di aver interrotto il tamoxifene.
• Assunzione di compresse di tamoxifene riportata dal paziente pari a zero compresse per 13 settimane consecutive.
• Il paziente rifiuta la dose di tamoxifene raccomandata secondo il protocollo dal proprio medico.

Esiti riportati dal paziente.

Al basale e due settimane prima della visita medica a 3, 6 e 12 mesi dall'inizio della terapia con tamoxifene, tutti i pazienti risponderanno al questionario POWER sul carico dei sintomi. I pazienti risponderanno ai questionari annualmente dal 2° al 5° anno dall'inizio del tamoxifene. Lo scopo è valutare gli effetti collaterali correlati al trattamento (ad esempio, tamoxifene).

Il questionario sul carico dei sintomi include la Scala degli Otto Sintomi del BCPT (BESS) (derivata dalla checklist di 42 voci del Breast Cancer Prevention Trial), che è uno strumento di autovalutazione di 30 voci, di tipo Likert a 5 punti, che misura il disagio dei sintomi nelle pazienti con cancro al seno nelle ultime quattro settimane. Copre otto domini specifici (vampate di calore, nausea, problemi vescicali/vaginali, dolore, cognitivi, peso, problemi al braccio). Punteggi più alti indicano un maggiore disagio dei sintomi, dove i pazienti valutano quanto sono stati "disturbati" su una scala da 0 (Per niente) a 4 (Estremamente).

Questionario sulla qualità della vita

Al basale e due settimane prima dell'appuntamento dal medico a 3, 6 e 12 mesi dall'inizio della terapia con tamoxifene, tutti i pazienti risponderanno al questionario sulla qualità della vita progettato per questo studio. Un insieme predefinito di risposte del questionario sarà disponibile per il medico e il paziente da discutere durante l'appuntamento. Il paziente risponderà allo stesso questionario annualmente negli anni 2-5 dello studio. I risultati dei questionari non saranno discussi con il paziente ma analizzati alla fine dello studio.

Concentrazione dei metaboliti plasmatici in circolazione

Tamoxifene e i metaboliti 4-OH-tamoxifene, N-DM-tamoxifene ed endoxifene saranno analizzati nel plasma ad ogni momento di raccolta del sangue.

Per i pazienti nel braccio di intervento, la concentrazione di endoxifene sarà accessibile nell'eCRF del paziente e discussa durante la visita medica per decidere la dose appropriata. Per i pazienti nel braccio di controllo, né il paziente né il medico avranno accesso alle concentrazioni di endoxifene durante lo studio. Le concentrazioni di endoxifene nel braccio di controllo rimarranno pseudonimizzate e memorizzate su server senza accesso per i ricercatori o il personale di studio rilevante fino alla fine dello studio.

Sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDSF)

L'iDSF misura il tempo dal trattamento randomizzato o dall'intervento chirurgico fino alla prima occorrenza di una recidiva di cancro invasivo, un nuovo tumore primario invasivo o la morte per qualsiasi causa. Il sito di studio segnalerà la prima recidiva, locale o distante, durante i 5 anni di partecipazione del paziente allo studio. Per il follow-up a lungo termine, le informazioni sulla prima recidiva o sulla morte saranno raccolte dal Registro Nazionale dei Tumori.

Sopravvivenza libera da recidiva a distanza (DRFS)

DRFS misura il tempo dal trattamento primario del cancro fino alla prima recidiva in un sito distante (metastasi) o alla morte per cancro, escludendo le recidive locali-regionali. Il sito riporterà la prima recidiva durante i 5 anni di studio del paziente. Per il follow-up a lungo termine, le informazioni sulla prima recidiva o morte verranno raccolte dal Registro Nazionale dei Tumori.

Sopravvivenza specifica per il cancro al seno (BCSS)

Il BCSS è la percentuale di persone con un tipo e stadio specifico di cancro al seno che sono vive a un certo tempo (spesso 5 o 10 anni) dopo la diagnosi, considerando solo i decessi causati da quel cancro. A differenza della sopravvivenza complessiva, il BCSS esclude i decessi per altre cause. Il sito riporterà durante i 5 anni dei pazienti nello studio. Per il follow-up a lungo termine, le informazioni sui decessi verranno raccolte dal Registro Nazionale dei Tumori.

Sopravvivenza globale (OS)

Il sito di studio segnalerà i decessi durante i primi 5 anni dello studio. Per il follow-up a lungo termine, le informazioni sui decessi saranno raccolte dal Registro nazionale delle cause di morte.

Densità mammografica del seno

Valutare il cambiamento nella densità mammografica, incluse le tendenze temporali e dose-dipendenti nel cambiamento di densità. Le mammografie saranno raccolte per una valutazione centralizzata della densità e del suo cambiamento. Verrà utilizzato un software digitale automatizzato, ad esempio il software Stratus, per misurare le caratteristiche mammografiche come densità, macrocalcificazioni e masse.

Analisi di Costo-Efficacia (CEA)

Il CEA verrà utilizzato per confrontare i costi relativi e gli effetti dell'intervento, espressi in Anni di Vita Aggiustati per la Qualità (QUALY) guadagnati. L'efficacia in termini di costi e i valori dell'intervento, ovvero il tamoxifene adiuvante individualizzato, saranno valutati utilizzando i questionari dello studio POWER, le cartelle cliniche, le informazioni del Registro Nazionale, il numero e l'estensione dei contatti con l'assistenza sanitaria e i farmaci concomitanti, raccolti durante lo studio.

Analisi Costi-Benefici (CBA)

La CBA sarà utilizzata per indagare qualsiasi valore monetario del tamoxifene individualizzato, misurato in base agli impatti su tutti i costi diretti e indiretti. I valori dell'intervento, ovvero il tamoxifene adiuvante individualizzato, saranno valutati utilizzando i questionari del trial POWER, le cartelle cliniche, le informazioni del Registro Nazionale, il numero e l'entità dei contatti con l'assistenza sanitaria e i farmaci concomitanti, raccolti attraverso il trial.

Rapporto incrementale costo-efficacia (ICER)

L'ICER sarà calcolato dividendo il costo incrementale dell'intervento, ovvero il tamoxifene adiuvante personalizzato, per il suo beneficio sanitario incrementale.

Il rapporto costo-efficacia e i valori dell'intervento saranno valutati utilizzando i questionari del trial POWER, le cartelle cliniche, le informazioni del Registro Nazionale, il numero e l'estensione dei contatti con l'assistenza sanitaria e i farmaci concomitanti, raccolti durante il trial.

Numero di partecipanti con polimorfismi genetici nel DNA germinale

Misurare il polimorfismo genetico nel DNA germinale e correlarlo all'endpoint primario e ad altri endpoint secondari ed esplorativi, ad esempio: interruzione, concentrazioni di (Z)-endoxifene ed effetti collaterali. Si esplorerà se, e in quale misura, il polimorfismo genetico nel DNA germinale fornisca informazioni che potrebbero essere utilizzate nell'interpretazione dei risultati primari e secondari.

Numero di biomarcatori di potenziale utilità per il monitoraggio terapeutico dei farmaci

Le analisi esplorative verranno eseguite dopo l'analisi primaria, nel plasma raccolto al basale e nei prelievi di sangue di follow-up, e conservate presso la Biobanca dell'Istituto Karolinska.

Le analisi esplorative verranno utilizzate per identificare biomarcatori di potenziale utilità per l'effetto terapeutico, la dose-risposta, gli effetti collaterali e la tollerabilità, e l'eterogeneità della risposta al farmaco. Le analisi esplorative verranno anche utilizzate per decodificare i fenotipi dominanti e i marcatori e predittori di eterogeneità. Le analisi esplorative includeranno, tra gli altri, ormoni endogeni, proteomica, metabolomica, lipidomica, vescicole extracellulari, ctDNA, cfDNA, miRNA e siRNA.