Badanie POWER: Personalizowana Optymalizacja Dawkowania z Terapią Adjuwantową Tamoksyfenem w Raku Piersi (POWER)

Eksperymentalny: Indywidualizowana opieka z dostosowaniem dawki tamoksyfenu.

Pacjenci losowo przydzieleni do spersonalizowanej opieki będą mieli dawkę dostosowaną zgodnie z algorytmem opartym na zgłaszanych przez pacjenta skutkach ubocznych oraz stężeniu (z)-endoksyfenu we krwi.

Lek: Indywidualna dawka tamoksyfenu

Każdy pacjent rozpoczyna leczenie standardową dawką 20 mg tamoksyfenu dziennie, przyjmowaną doustnie. Podczas wizyt 2 (po 3 miesiącach), 3 (po sześciu miesiącach) i 4 (po dwunastu miesiącach), badacz może pozostawić pacjenta na dawce 20 mg tamoksyfenu lub dostosować dawkę indywidualnie.

Badacz może zmienić dzienną dawkę tamoksyfenu z 20 mg na:

dawkę zmniejszoną do 10 mg lub dawkę podwojoną do 40 mg.

Zalecenia dotyczące doustnego przyjmowania tabletek tamoksyfenu w dawce dziennej 10, 20 lub 40 mg są następujące:

dla 10 mg: jedna tabletka (20 mg) co dwa dni, dla 20 mg: jedna tabletka (20 mg) codziennie, dla 40 mg: dwie tabletki (20 mg) codziennie.

Aktywny komparator: Standardowa opieka medyczna z standardową dawką tamoksyfenu wynoszącą 20 mg doustnie raz dziennie.

W grupie kontrolnej każdy pacjent otrzymuje standardową dawkę 20 mg tamoksyfenu dziennie poprzez doustne przyjęcie jednej tabletki, bez możliwości dostosowania dawki w trakcie badania.

Lek: Standardowa terapia uzupełniająca tamoksyfenem

Globalna standardowa dawka dla wszystkich wynosi 20 mg doustnie raz dziennie. Każdy uczestnik przechodzi leczenie standardową dawką 20 mg dziennie poprzez doustne przyjmowanie jednej tabletki, bez możliwości dostosowania dawki w trakcie badania.

Zaprzestanie stosowania tamoksyfenu.

Głównym punktem końcowym jest przerwanie przyjmowania tamoksyfenu. Zostanie to uznane, gdy spełniony zostanie którykolwiek z czterech poniższych kryteriów:

• Porozumienie między pacjentką a lekarzem, że pacjentka przerwie przyjmowanie tamoksyfenu.
• Pacjentka powiadamia lekarza, że przerwała przyjmowanie tamoksyfenu.
• Zgłoszona przez pacjentkę liczba przyjętych tabletek tamoksyfenu wynosi zero przez 13 kolejnych tygodni.
• Pacjentka odmawia przyjęcia dawki tamoksyfenu zgodnie z zaleceniami protokołu przez swojego lekarza.

Wyniki zgłaszane przez pacjenta.

Na początku i dwa tygodnie przed wizytą u lekarza w 3, 6 i 12 miesięcy po rozpoczęciu terapii tamoksyfenem wszyscy pacjenci będą odpowiadać na kwestionariusz obciążenia objawami POWER. Pacjenci będą odpowiadać na kwestionariusze corocznie w latach 2-5 od rozpoczęcia tamoksyfenu. Celem jest ocena działań niepożądanych związanych z leczeniem (np. tamoksyfen).

Kwestionariusz obciążenia objawami obejmuje Ośmiopunktową Skalę Objawów BCPT (BESS) (pochodzącą z 42-punktowej listy kontrolnej badania zapobiegania rakowi piersi), która jest 30-punktowym, 5-stopniowym narzędziem typu Likerta do samodzielnego raportowania, mierzącym nasilenie objawów u pacjentek z rakiem piersi w ciągu ostatnich czterech tygodni. Obejmuje ona osiem konkretnych domen (uderzenia gorąca, nudności, problemy z pęcherzem/pochwą, ból, funkcje poznawcze, masa ciała, problemy z ręką). Wyższe wyniki wskazują na większe nasilenie objawów, gdzie pacjenci oceniają, jak bardzo byli „zaniepokojeni” w skali od 0 (wcale) do 4 (bardzo).

Kwestionariusz jakości życia

Na początku badania i dwa tygodnie przed wizytą u lekarza w 3, 6 i 12 miesięcy po rozpoczęciu terapii tamoksyfenem wszyscy pacjenci odpowiedzą na kwestionariusz jakości życia opracowany dla tego badania. Wstępnie określony zestaw odpowiedzi z kwestionariusza będzie dostępny dla lekarza i pacjenta do omówienia podczas wizyty. Pacjent będzie odpowiadał na ten sam kwestionariusz corocznie w latach 2-5 badania. Wyniki z kwestionariuszy nie będą omawiane z pacjentem, lecz analizowane na zakończenie badania.

Stężenie metabolitów w osoczu krwi

Tamoksyfen oraz metabolity 4-OH-tamoksyfen, N-DM-tamoksyfen i endoksyfen będą analizowane w osoczu w każdym punkcie czasowym pobierania krwi.

Dla pacjentów w ramieniu interwencyjnym stężenie endoksyfenu będzie dostępne w elektronicznym formularzu obserwacji klinicznej pacjenta (eCRF) i omawiane podczas wizyty u lekarza w celu podjęcia decyzji o odpowiedniej dawce. Dla pacjentów w ramieniu kontrolnym ani pacjent, ani lekarz nie będą mieli dostępu do stężeń endoksyfenu podczas badania. Stężenia endoksyfenu w ramieniu kontrolnym pozostaną pseudonimizowane i przechowywane na serwerach bez dostępu dla badaczy lub odpowiedniego personelu badania do zakończenia badania.

Przeżycie wolne od inwazyjnej choroby (iDSF)

iDSF mierzy czas od randomizowanego leczenia lub operacji do pierwszego wystąpienia inwazyjnego nawrotu raka, nowego pierwotnego inwazyjnego raka lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Ośrodek badawczy będzie zgłaszał pierwszy nawrót, miejscowy lub odległy, w ciągu 5 lat udziału pacjenta w badaniu. W przypadku długoterminowej obserwacji informacje o pierwszym nawrocie lub zgonie będą zbierane z Krajowego Rejestru Nowotworów.

Dalsze przeżycie wolne od odległego nawrotu (DRFS)

DRFS mierzy czas od pierwotnego leczenia raka do pierwszego nawrotu w odległym miejscu (przerzuty) lub śmierci z powodu raka, z wyłączeniem nawrotów miejscowo-regionalnych. Ośrodek zgłosi pierwszy nawrót w ciągu 5 lat uczestnictwa pacjenta w badaniu. W celu długoterminowej obserwacji informacje o pierwszym nawrocie lub śmierci będą zbierane z Krajowego Rejestru Nowotworów.

Swoiste przeżycie w raku piersi (BCSS)

BCSS to odsetek osób z określonym typem i stopniem zaawansowania raka piersi, które są żywe w określonym czasie (często 5 lub 10 lat) po diagnozie, uwzględniając tylko zgony spowodowane tym nowotworem. W przeciwieństwie do całkowitego przeżycia, BCSS wyklucza zgony z innych przyczyn. Witryna będzie raportować w ciągu 5 lat pacjentów w badaniu. W przypadku długoterminowej obserwacji informacje o zgonie będą zbierane z Krajowego Rejestru Nowotworów.

Całkowite przeżycie (OS)

Centrum badawcze zgłosi zgon w ciągu pierwszych 5 lat badania. W celu długoterminowej obserwacji informacje o zgonie będą zbierane z Krajowego Rejestru Przyczyn Zgonów.

Gęstość piersi w mammografii

Ocena zmian w gęstości mammograficznej, w tym trendów zmian gęstości zależnych od czasu i dawki. Mammogramy będą zbierane do scentralizowanej oceny gęstości i zmian gęstości. Do pomiaru cech mammograficznych, takich jak gęstość, makrozwapnienia i guzy, zostanie wykorzystane zautomatyzowane oprogramowanie cyfrowe, np. oprogramowanie Stratus.

Analiza efektywności kosztowej (CEA)

CEA zostanie wykorzystane do porównania względnych kosztów i efektów interwencji, wyrażonych jako uzyskane lata życia skorygowane o jakość (QALYs). Skuteczność kosztowa i wartości interwencji, tj. indywidualizowanego adiuwantowego tamoksyfenu, będą oceniane przy użyciu kwestionariuszy badania POWER, dokumentacji medycznej, informacji z Rejestru Narodowego, liczby i zakresu kontaktów z opieką zdrowotną oraz leków towarzyszących, zebranych w trakcie badania.

Analiza kosztów i korzyści (CBA)

CBA zostanie wykorzystany do zbadania wartości pieniężnej zindywidualizowanego tamoksyfenu, mierzonej wpływem na wszystkie bezpośrednie i pośrednie koszty. Wartości interwencji, tj. zindywidualizowanego adiuwantowego tamoksyfenu, będą oceniane za pomocą kwestionariuszy badania POWER, dokumentacji medycznej, informacji z Krajowego Rejestru, liczby i zakresu kontaktów z opieką zdrowotną oraz leków współistniejących, zebranych w trakcie badania.

Przyrostowy wskaźnik koszt-efektywność (ICER)

ICER będzie obliczany poprzez podzielenie przyrostowego kosztu interwencji, tj. zindywidualizowanego adiuwantowego tamoksyfenu, przez jej przyrostową korzyść zdrowotną.

Ocena opłacalności kosztowej i wartości interwencji będzie przeprowadzana przy użyciu kwestionariuszy z badania POWER, dokumentacji medycznej, informacji z Krajowego Rejestru, liczby i zakresu kontaktów z opieką zdrowotną oraz leków współistniejących, zebranych w trakcie badania.

Liczba uczestników z polimorfizmami genetycznymi w DNA linii zarodkowej

Zmierz polimorfizm genetyczny w germinalnym DNA i powiąż go z pierwszorzędowym punktem końcowym oraz innymi drugorzędowymi i eksploracyjnymi punktami końcowymi, np. przerwaniem terapii, stężeniami (z)-endoksyfenu i skutkami ubocznymi. Zbadane zostanie, czy i w jakim stopniu polimorfizm genetyczny w germinalnym DNA dostarcza informacji, które mogłyby zostać wykorzystane w interpretacji pierwotnych i wtórnych wyników.

Liczba biomarkerów o potencjalnym zastosowaniu w monitorowaniu stężenia leków

Analiza eksploracyjna zostanie przeprowadzona po analizie pierwotnej, w osoczu pobranym na początku badania oraz podczas kolejnych pobrań krwi, i przechowywanym w Biobanku Instytutu Karolinska.

Analiza eksploracyjna zostanie wykorzystana do identyfikacji biomarkerów o potencjalnym zastosowaniu w ocenie efektu terapii, odpowiedzi na dawkę, skutków ubocznych i tolerancji oraz heterogenności odpowiedzi na lek. Analizy eksploracyjne zostaną również wykorzystane do dekonwolucji dominujących fenotypów oraz markerów i predyktorów heterogenności. Analizy eksploracyjne będą obejmować między innymi endogenne hormony, proteomikę, metabolomikę, lipidomikę, pęcherzyki zewnątrzkomórkowe, ctDNA, cfDNA, miRNA i siRNA.