POWER-forsøket: Personlig doseoptimalisering med adjuvant tamoksifenbehandling for brystkreft (POWER)

Eksperimentell: Individualisert behandling med tamoksifen-dosjusteringer.

Pasienter randomisert til individuell behandling vil få dosen justert i henhold til en algoritme basert på pasientrapporterte bivirkninger og konsentrasjonen av (z)-endoksifen i blodet.

Legemiddel: Individuell dose av tamoksifen

Hver pasient starter behandlingen med standarddosen 20 mg tamoksifen daglig ved oral inntak.
Ved besøk 2 (3 måneder), 3 (seks måneder) og 4 (tolv måneder), vil forskeren enten la pasienten fortsette med 20 mg tamoksifen eller individualisere dosen.

Forskeren kan endre den daglige tamoksifendosen fra 20 mg per dag til:

en halvert dose til 10 mg, eller en doblet dose til 40 mg.

Anbefalingen for oral inntak av tablett(er) tamoksifen for en daglig dose på 10, 20 eller 40 mg er følgelig:

for 10 mg: én tablett (20 mg) hver annen dag for 20 mg: én tablett (20 mg) hver dag for 40 mg: to tabletter (20 mg) hver dag.

Aktiv komparator: Standardbehandling med standard tamoxifen-dos på 20 mg oralt én gang per dag.

I kontrollarmen gjennomgår hver deltaker behandling med standarddosen 20 mg tamoksifen daglig gjennom oralt inntak av én tablett, uten mulighet for dosejustering under forsøket.

Legemiddel: Standard adjuvant terapi med tamoksifen

Den globale standarddosen for alle er 20 mg oralt en gang per dag. Hvert enkelt gjennomgår behandling med standarddosen 20 mg daglig ved oralt inntak av én tablett, uten mulighet for dosejustering under forsøket.

Avsluttelse av tamoksifen.

Primært utfall er avslutning av tamoxifen. Dette vil bli erklært når et av følgende fire kriterier er oppfylt:

• Enighet mellom pasient og lege om at pasienten vil avslutte tamoxifen.
• Pasienten varsler legen om at hun har avsluttet tamoxifen.
• Pasientrapportert inntak av tamoksifentabletter på null tabletter i 13 sammenhengende uker.
• Pasienten nekter dose av tamoksifen som anbefalt i protokollen av sin kliniker.

Pasientrapporterte resultater.

Ved utgangspunktet og to uker før legetimen ved 3, 6 og 12 måneder etter start av tamoksifenbehandlingen vil alle pasientene svare på POWER symptombyrde-spørreskjemaet. Pasientene vil svare på spørreskjemaer årlig år 2–5 fra start av tamoksifen. Formålet er å evaluere behandlingsrelaterte bivirkninger (f.eks. tamoksifen).

Symptombyrde-spørreskjemaet inkluderer BCPT Eight Symptom Scale (BESS) (avledet fra den 42-punkts Breast Cancer Prevention Trial-sjekklisten), som er et 30-punkts, 5-punkts Likert-type, selvrapporteringsverktøy som måler symptomplage hos brystkreftpasienter over de siste fire ukene. Det dekker åtte spesifikke domener (hetetokter, kvalme, blære/vaginale problemer, smerter, kognitive, vekt, armproblemer). Høyere poengsummer indikerer høyere symptomplage, der pasientene vurderer hvor «plaget» de var på en skala fra 0 (Ikke i det hele tatt) til 4 (Ekstremt).

Livskvalitetsundersøkelse

Ved utgangspunktet og to uker før legetimen 3, 6 og 12 måneder etter starten av tamoksifenbehandlingen vil alle pasientene svare på livskvalitetsskjemaet utformet for denne studien. Et forhåndsdefinert sett med svar fra skjemaet vil være tilgjengelig for legen og pasienten å diskutere på timen. Pasienten vil svare på det samme skjemaet årlig år 2-5 i studien. Resultatene fra skjemaene vil ikke bli diskutert med pasienten, men analysert på slutten av studien.

Konsentrasjon av sirkulerende plasmametabolitter

Tamoksifen og metabolittene 4-OH-tamoksifen, N-DM-tamoksifen og endoksifen vil bli analysert i plasma ved hvert blodprøvetidspunkt.

For pasienter i intervensjonsarmen vil endoksifenkonsentrasjonen være tilgjengelig i pasientens eCRF og diskutert på legens besøk for beslutning om riktig dose. For pasienter i kontrollarmen vil verken pasienten eller legen ha tilgang til endoksifenkonsentrasjonene under forsøket. Endoksifenkonsentrasjoner i kontrollarmen vil forbli pseudonymisert og lagret på servere uten tilgang for forskere eller relevant studietilsette frem til forsøkets slutt.

Invasiv sykdomsfri overlevelse (iDSF)

iDSF måler tiden fra randomisert behandling eller operasjon til første forekomst av en invasiv krefttilbakefall, en ny primær invasiv kreft, eller død av enhver årsak. Studiested vil rapportere første tilbakefall, lokalt eller fjernt, i løpet av pasientens 5 år i studien. For oppfølging på lang sikt vil informasjon om første tilbakefall eller død bli samlet inn fra Kreftregisteret.

Distant relapse-free survival (DRFS)

DRFS måler tiden fra primær kreftbehandling til første tilbakefall på et fjernt sted (metastase) eller død av kreften, og utelukker lokale-regionale tilbakefall. Studiesteder vil rapportere første tilbakefall i løpet av pasientens 5 år i studien. For oppfølging på lang sikt vil informasjon om første tilbakefall eller død bli hentet fra Kreftregisteret.

Spesifikk overlevelse for brystkreft (BCSS)

BCSS er prosentandelen av personer med en spesifikk type og stadium av brystkreft som er i live ved et bestemt tidspunkt (ofte 5 eller 10 år) etter diagnosen, og tar kun hensyn til dødsfall forårsaket av denne kreften. I motsetning til total overlevelse, ekskluderer BCSS dødsfall fra andre årsaker. Nettstedet vil rapportere under pasientenes 5 år i studien. For langtids oppfølging vil informasjon om død bli samlet inn fra Kreftregisteret.

Samlet overlevelse (OS)

Studiestedet vil rapportere dødsfall innen de første 5 årene i studien. For oppfølging på lang sikt vil informasjon om dødsfall bli samlet inn fra det nasjonale dødsårsaksregisteret.

Mammografisk brysttetthet

Vurder endring i mammografisk tetthet, inkludert tids- og doseavhengige trender i tetthetsendringer. Mammogrammene vil bli samlet inn for en sentralisert vurdering av tetthet og tetthetsendringer. Et automatisert, digitalt programvareverktøy, for eksempel Stratus-programvaren, vil bli brukt til å måle mammografiske kjennetegn som tetthet, makrokalsifikasjoner og masseforandringer.

Kostnadseffektivitetsanalyse (CEA)

CEA vil bli brukt for å sammenligne relative kostnader og effekter av intervensjonen, uttrykt som kvalitetsjusterte leveår (QUALYs) oppnådd. Kostnadseffektivitet og verdier av intervensjonen, dvs. individualisert adjuvant tamoksifen, vil bli evaluert ved bruk av POWER-studie spørreskjemaer, medisinske journaler, informasjon fra Nasjonalt register, antall og omfang av helsekontakter, og samtidige medikamenter, samlet inn gjennom studien.

Kostnad-nytteanalyse (CBA)

CBA vil bli brukt for å undersøke eventuell monetær verdi av individualisert tamoksifen, målt ved påvirkning på alle direkte og indirekte kostnader. Verdier av intervensjonen, dvs. individualisert adjuvant tamoksifen, vil bli evaluert ved bruk av POWER-studie spørreskjemaer, medisinske journaler, informasjon fra Nasjonalt register, antall og omfang av helsekontakter og samtidige medisiner, samlet inn gjennom studien.

Inkrementell kostnadseffektivitetsratio (ICER)

ICER vil bli beregnet ved å dele den inkrementelle kostnaden for intervensjonen, det vil si individualisert adjuvant tamoksifen, med dens inkrementelle helsegevinst.

Kostnadseffektivitet og verdier av intervensjonen vil bli evaluert ved hjelp av POWER-studieens spørreskjemaer, medisinske journaler, informasjon fra Nasjonalt register, antall og omfang av helsekontakter, og samtidige medikamenter, innsamlet gjennom studien.

Antall deltakere med genetiske polymorfismer i germlinje-DNA

Måle genetisk polymorfisme i germline-DNA og relatere det til primærendepunktet og andre sekundære og utforskende endepunkter, f.eks. avbrudd, (z)-endoksifenkonsentrasjoner og bivirkninger. Det vil bli undersøkt om, og i hvilken grad, genetisk polymorfisme i germline-DNA bidrar med informasjon som kan brukes i tolkningen av de primære og sekundære funnene.

Antall biomarkører med potensiell nytte for terapeutisk legemiddelovervåkning

Utforskende analyse vil bli utført etter den primære analysen, i plasma innsamlet ved baseline og oppfølgingsblodprøver, og lagret i Karolinska Institutet Biobank.

Utforskende analyse vil bli brukt til å identifisere biomarkører med potensiell nytte for terapi-effekt, dose-respons, bivirkninger og tolerabilitet, og heterogenitet i legemiddelrespons. Utforskende analyser vil også bli brukt til å dekonvolutere dominerende fenotyper og markører og prediktorer for heterogenitet. Utforskende analyser vil blant annet inkludere endogene hormoner, proteomikk, metabolomikk, lipidomikk, ekstracellulære vesikler, ctDNA, cfDNA, miRNA og siRNA.