Die POWER-Studie: Personalisierte Dosierungsoptimierung mit adjuvanter Tamoxifen-Therapie bei Brustkrebs (POWER)

Experimental: Individualisierte Behandlung mit Tamoxifen-Dosisanpassungen.

Patienten, die für eine individualisierte Betreuung randomisiert werden, erhalten ihre Dosis gemäß einem Algorithmus angepasst, der auf patientenberichteten Nebenwirkungen und der Konzentration von (Z)-Endoxifen im Blut basiert.

Arzneimittel: Individuelle Dosis von Tamoxifen

Jede Teilnehmerin beginnt ihre Behandlung mit der Standarddosis von 20 mg Tamoxifen täglich durch orale Einnahme. Bei den Besuchen 2 (3 Monate), 3 (sechs Monate) und 4 (zwölf Monate) wird der Prüfarzt die Patientin entweder auf 20 mg Tamoxifen belassen oder die Dosis individuell anpassen.

Der Prüfarzt kann die tägliche Tamoxifen-Dosis von 20 mg pro Tag ändern auf:

eine halbierte Dosis von 10 mg oder eine verdoppelte Dosis von 40 mg.

Die Empfehlung für die orale Einnahme der Tamoxifen-Tablette(n) für eine tägliche Dosis von 10, 20 oder 40 mg lautet entsprechend:

für 10 mg: eine Tablette (20 mg) alle zwei Tage für 20 mg: eine Tablette (20 mg) jeden Tag für 40 mg: zwei Tabletten (20 mg) jeden Tag.

Aktiver Komparator: Standardversorgung mit der Standard-Tamoxifen-Dosis von 20 mg oral einmal täglich.

In der Kontrollgruppe erhält jeder Proband eine Behandlung mit der Standarddosis von 20 mg Tamoxifen täglich durch orale Einnahme einer Tablette, wobei eine Dosisanpassung während der Studie nicht möglich ist.

Arzneimittel: Standardadjuvante Therapie mit Tamoxifen

Die globale Standarddosis für alle beträgt 20 mg oral einmal täglich. Jeder Proband erhält die Behandlung mit der Standarddosis von 20 mg täglich durch orale Einnahme einer Tablette, wobei eine Dosisanpassung während der Studie nicht möglich ist.

Absetzen von Tamoxifen.

Das primäre Ergebnis ist die Einstellung von Tamoxifen. Dies wird festgestellt, wenn eines der folgenden vier Kriterien erfüllt ist:

• Einvernehmen zwischen Patientin und Arzt, dass die Patientin Tamoxifen absetzt.
• Die Patientin teilt dem Arzt mit, dass sie Tamoxifen abgesetzt hat.
• Von der Patientin gemeldete Tamoxifen-Tabletteneinnahme von null Tabletten über 13 aufeinanderfolgende Wochen.
• Die Patientin lehnt eine Dosis Tamoxifen ab, wie sie gemäß Protokoll von ihrem Kliniker empfohlen wird.

Patientenberichtete Endpunkte.

Zu Studienbeginn und zwei Wochen vor dem Arzttermin nach 3, 6 und 12 Monaten nach Beginn der Tamoxifen-Therapie werden alle Patienten den POWER-Fragebogen zur Symptombelastung beantworten. Die Patienten werden die Fragebögen jährlich von Jahr 2 bis 5 nach Beginn der Tamoxifen-Therapie ausfüllen. Der Zweck ist die Bewertung behandlungsbedingter Nebenwirkungen (z.B. Tamoxifen).

Der Symptombelastungsfragebogen umfasst die BCPT Eight Symptom Scale (BESS) (abgeleitet von der 42-Punkte-Checkliste des Breast Cancer Prevention Trial), ein 30-Punkte-, 5-stufiges Likert-Skalen-, selbstberichtendes Instrument zur Messung der Symptombelastung bei Brustkrebspatientinnen in den letzten vier Wochen. Er deckt acht spezifische Bereiche ab (Hitzewallungen, Übelkeit, Blasen-/Vaginalprobleme, Schmerzen, kognitive Probleme, Gewicht, Armprobleme). Höhere Werte zeigen eine höhere Symptombelastung an, wobei die Patientinnen auf einer Skala von 0 (überhaupt nicht) bis 4 (extrem) bewerten, wie sehr sie "belästigt" wurden.

Lebensqualitätsfragebogen

Zu Studienbeginn und zwei Wochen vor dem Arzttermin 3, 6 und 12 Monate nach Beginn der Tamoxifentherapie beantworten alle Patienten den für diese Studie entwickelten Lebensqualitätsfragebogen. Ein vordefinierter Satz von Antworten aus dem Fragebogen steht dem Arzt und dem Patienten zur Besprechung beim Termin zur Verfügung. Die Patienten beantworten denselben Fragebogen jährlich im Studienjahr 2-5. Die Ergebnisse der Fragebögen werden nicht mit dem Patienten besprochen, sondern am Ende der Studie ausgewertet.

Konzentration zirkulierender Plasmametaboliten

Tamoxifen und die Metaboliten 4-OH-Tamoxifen, N-DM-Tamoxifen und Endoxifen werden im Plasma zu jedem Blutentnahmezeitpunkt analysiert.

Für Patienten im Interventionsarm ist die Endoxifenkonzentration im elektronischen Patienten-Fallberichtsbogen (eCRF) zugänglich und wird beim Arztbesuch zur Entscheidung über die geeignete Dosis besprochen. Für Patienten im Kontrollarm haben weder der Patient noch der Arzt während der Studie Zugang zu den Endoxifenkonzentrationen. Die Endoxifenkonzentrationen im Kontrollarm bleiben pseudonymisiert und werden bis zum Studienende auf Servern gespeichert, ohne dass Prüfer oder relevantes Studienpersonal Zugang haben.

Invasives krankheitsfreies Überleben (iDSF)

iDSF misst die Zeit von der randomisierten Behandlung oder Operation bis zum ersten Auftreten eines invasiven Krebsrückfalls, eines neuen primären invasiven Krebses oder des Todes aus irgendeiner Ursache. Die Studienstelle wird den ersten Rückfall, lokal oder entfernt, während der 5-jährigen Studienzeit der Patienten melden. Für die Langzeitnachbeobachtung werden die Informationen über den ersten Rückfall oder Tod aus dem Nationalen Krebsregister gesammelt.

Fernrezidivfreies Überleben (DRFS)

DRFS misst die Zeit von der primären Krebsbehandlung bis zum ersten Wiederauftreten an einer entfernten Stelle (Metastasierung) oder dem Tod durch den Krebs, wobei lokoregionale Wiederauftritte ausgeschlossen werden.
Die Studie wird das erste Wiederauftreten während der 5-jährigen Teilnahme der Patienten melden.
Für die Langzeitnachbeobachtung werden Informationen über das erste Wiederauftreten oder den Tod aus dem Nationalen Krebsregister erhoben.

Brustkrebs-spezifisches Überleben (BCSS)

BCSS ist der Prozentsatz der Menschen mit einer bestimmten Art und einem bestimmten Stadium von Brustkrebs, die zu einem bestimmten Zeitpunkt (oft 5 oder 10 Jahre) nach der Diagnose noch am Leben sind, wobei nur Todesfälle berücksichtigt werden, die durch diesen Krebs verursacht wurden.
Im Gegensatz zum Gesamtüberleben schließt BCSS Todesfälle aus anderen Ursachen aus.
Die Website wird während der 5-jährigen Studienzeit der Patienten berichten.
Für die langfristige Nachbeobachtung werden die Informationen über Todesfälle aus dem Nationalen Krebsregister gesammelt.

Gesamtüberleben (OS)

Die Studienstelle wird Todesfälle während der ersten 5 Jahre der Studie melden. Für die Langzeitnachbeobachtung werden die Informationen über Todesfälle aus dem nationalen Todesursachenregister gesammelt.

Mammografische Brustdichte

Bewertung der Veränderung der mammographischen Dichte einschließlich zeit- und dosisabhängiger Trends bei der Dichteveränderung. Die Mammogramme werden für eine zentralisierte Bewertung der Dichte und Dichteveränderung gesammelt. Eine automatisierte digitale Software, z.B. die Stratus-Software, wird verwendet, um mammographische Merkmale wie Dichte, Makroverkalkungen und Massen zu messen.

Kosten-Nutzwert-Analyse (CEA)

Die CEA wird verwendet, um die relativen Kosten und Wirkungen der Intervention zu vergleichen, ausgedrückt in gewonnenen qualitätskorrigierten Lebensjahren (QUALYs). Die Kosteneffektivität und der Nutzen der Intervention, d.h. individualisiertes adjuvantes Tamoxifen, werden mithilfe der POWER-Studien-Fragebögen, Krankenakten, Informationen aus dem Nationalen Register, Anzahl und Umfang der Gesundheitskontakte sowie Begleitmedikationen bewertet, die im Rahmen der Studie erhoben werden.

Kosten-Nutzen-Analyse (CBA)

Die CBA wird verwendet, um den monetären Wert einer individualisierten Tamoxifen-Therapie zu untersuchen, gemessen an den Auswirkungen auf alle direkten und indirekten Kosten. Der Wert der Intervention, d.h. des individualisierten adjuvanten Tamoxifens, wird anhand der POWER-Studien-Fragebögen, medizinischer Aufzeichnungen, Informationen aus dem Nationalen Register, Anzahl und Umfang der Gesundheitskontakte und begleitender Medikamente bewertet, die während der Studie gesammelt werden.

Inkrementelles Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis (ICER)

Der ICER wird berechnet, indem die inkrementellen Kosten der Intervention, d. h. der individualisierten adjuvanten Tamoxifenbehandlung, durch ihren inkrementellen Gesundheitsnutzen dividiert werden.

Die Kosteneffektivität und der Wert der Intervention werden anhand der POWER-Studienfragebögen, medizinischen Unterlagen, Informationen aus dem Nationalregister, der Anzahl und des Umfangs der Gesundheitskontakte sowie der Begleitmedikation, die im Rahmen der Studie erhoben werden, bewertet.

Anzahl der Teilnehmer mit genetischen Polymorphismen in der Keimbahn-DNA

Messung genetischer Polymorphismen in der Keimbahn-DNA und deren Beziehung zum primären Endpunkt sowie zu anderen sekundären und explorativen Endpunkten, z.B. Therapieabbruch, (Z)-Endoxifen-Konzentrationen und Nebenwirkungen. Es wird untersucht, ob und in welchem Ausmaß genetische Polymorphismen in der Keimbahn-DNA Informationen liefern, die bei der Interpretation der primären und sekundären Ergebnisse verwendet werden könnten.

Anzahl von Biomarkern mit potenziellem Nutzen für das therapeutische Arzneimittel-Monitoring

Eine explorative Analyse wird nach der primären Analyse durchgeführt, in Plasma, das bei der Baseline und bei den Folgeblutentnahmen gesammelt wurde, und das im Karolinska Institutet Biobank gelagert wird.

Die explorative Analyse wird verwendet, um Biomarker zu identifizieren, die potenziell für Therapiewirkung, Dosis-Wirkungs-Beziehung, Nebenwirkungen und Verträglichkeit sowie für die Heterogenität des Ansprechens auf das Medikament genutzt werden können. Explorative Analysen werden auch verwendet, um dominante Phänotypen und Marker sowie Prädiktoren für Heterogenität zu dekonvolvieren. Die explorativen Analysen umfassen unter anderem endogene Hormone, Proteomik, Metabolomik, Lipidomik, extrazelluläre Vesikel, ctDNA, cfDNA, miRNA und siRNA.