Étude de phase 1/2 de fenêtre d'opportunité de cellules NK CAR TROP2 / IL-15 TGFBR2 KO administrées par voie intrapéritonéale pour la prise en charge du cancer gastrique métastatique au péritoine

Critères d'inclusion :

1. Les sujets doivent être âgés de 18 ans ou plus. Comme aucune donnée de dosage ou d'effet indésirable n'est actuellement disponible sur l'utilisation des cellules CAR NK en combinaison avec nos approches standard de soins de chirurgie cytoréductive avec chimiothérapie intrapéritonéale chez les patients de <18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
2. Les sujets doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé.
3. Les sujets doivent avoir un état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

4. Une participante est éligible pour participer si au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. N'est pas une femme en âge de procréer (FEP) telle que définie dans l'Annexe 1 OU
   2. Une FEP qui accepte de suivre les directives contraceptives de l'Annexe 1 pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
5. Les sujets doivent avoir une histologie confirmant le diagnostic d'adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne avec une revue de l'anatomopathologie au MD Anderson Cancer Center.
6. Les sujets doivent avoir une histologie confirmant le diagnostic d'adénocarcinome de stade IV de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne métastatique au péritoine basé soit sur une cytologie positive (lavages péritonéaux/ascite) soit sur une biopsie péritonéale, avec une revue de l'anatomopathologie au MD Anderson Cancer Center. Les métastases ovariennes sont considérées comme des métastases péritonéales. La maladie en dehors de la cavité péritonéale est autorisée tant que des métastases sont présentes dans la cavité péritonéale.
7. Les sujets doivent être à au moins 4 semaines de la dernière chimiothérapie cytotoxique au moment du début de la chimiothérapie lymphodéplétante. Le zolbetuximab peut être poursuivi pendant le traitement dirigé vers le péritoine et la thérapie par cellules NK.
8. Les sujets doivent être disposés et capables de subir une chirurgie cytoréductive de stadification minimalement invasive avec placement d'un port intrapéritonéal et des prélèvements programmés de liquide péritonéal et de sang périphérique.
9. Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant (Tableau 1).

Les échantillons doivent être collectés dans les 10 jours précédant le début du traitement de l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Enceinte, allaitante ou prévoyant de concevoir pendant la durée projetée de l'étude, à partir de la visite de dépistage jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement de l'essai. Les FEP doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant l'admission avant la chimiothérapie lymphodéplétante (voir Annexe 1).
2. A reçu un traitement anticancéreux systémique incluant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant le début de la chimiothérapie lymphodéplétante.
3. Si un participant a reçu un traitement systémique ou ciblé antérieur, une immunothérapie ou une chirurgie majeure, il doit s'être suffisamment rétabli de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude. Chez les patients recevant le zolbetuximab standard de soins, ce traitement peut être poursuivi.
4. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent s'être rétablis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas nécessiter de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonite radique. Une période de sevrage d'une semaine est autorisée pour la radiothérapie palliative (≤2 semaines de radiothérapie) pour une maladie non liée au système nerveux central (SNC).
5. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament de l'étude. Les exemples de vaccins vivants incluent, sans s'y limiter : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) et vaccin typhoïdique. Les vaccins contre la grippe saisonnière injectables sont généralement des vaccins à virus tués et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
6. Reçoit actuellement un autre agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer à condition que 4 semaines se soient écoulées depuis la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
7. Diagnostic d'immunodéficience ou recevant un traitement chronique par stéroïdes systémiques (à une posologie dépassant 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
8. Métastases actives connues du SNC et/ou méningite carcinomateuse. Les participants avec des métastases cérébrales préalablement traitées peuvent participer à condition qu'elles soient stables radiologiquement, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines selon une imagerie répétée (noter que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement par stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude.
9. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 derniers mois (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou thérapie de remplacement par corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire, etc.) est autorisé.
10. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité des stéroïdes ou pneumopathie interstitielle/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
11. Infection active grave, déterminée par l'investigateur principal ou le médecin traitant, nécessitant un traitement systémique intraveineux.
12. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non contrôlée. Les patients infectés par le VIH avec une charge virale indétectable peuvent participer.
13. Antécédents connus d'infection chronique par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
14. Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
15. Antécédents ou preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourraient fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou ne pas être dans le meilleur intérêt du sujet de participer, selon l'opinion de l'investigateur traitant.
16. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération aux exigences de l'essai.
17. A subi une transplantation tissulaire/organe solide allogénique.
18. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois suivant la première dose de l'intervention de l'étude, incluant une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), une angine instable, un infarctus du myocarde, un événement cérébrovasculaire ou une arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique. Remarque : une arythmie médicalement contrôlée serait permise.
19. Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou sujets à risque d'hémorragie sévère. Les sujets avec une thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire connue sous traitement anticoagulant approprié sont éligibles.
20. Distribution radiographique de la maladie qui, selon l'opinion de l'investigateur, entraînerait un risque excessif à la participation à ce protocole.
21. Péritonite active ou diverticulite.
22. Antécédents médicaux ou chirurgicaux qui, selon l'opinion du médecin traitant, rendraient le sujet non approprié pour une thérapie intrapéritonéale. Les exemples incluraient des adhérences intrapéritonéales étendues documentées chirurgicalement ou une ascite de grand volume.
23. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère avec une thérapie biologique (par exemple, anticorps monoclonaux).