Estudo de Oportunidade de Janela de Fase 1/2 de Células NK TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO Administradas Intraperitonealmente para o Tratamento de Cancro Gástrico Metastizado ao Peritoneu

Critérios de Inclusão:

1. Os participantes devem ter 18 anos ou mais. Como não existem atualmente dados de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de células CAR NK em combinação com as nossas abordagens padrão de cirurgia citorredutora com quimioterapia intraperitoneal em doentes com <18 anos de idade, as crianças estão excluídas deste estudo.
2. Os participantes devem estar dispostos e ser capazes de fornecer consentimento informado.
3. Os participantes devem ter um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

4. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher em idade fértil (WOCBP) conforme definido no Apêndice 1 OU
   2. Uma WOCBP que concorda em seguir as diretrizes contraceptivas do Apêndice 1 durante o período de tratamento e durante pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
5. Os participantes devem ter histologia que confirme o diagnóstico de adenocarcinoma do estômago ou da junção gastroesofágica, com patologia revista no MD Anderson Cancer Center.
6. Os participantes devem ter histologia que confirme o diagnóstico de adenocarcinoma do estômago ou da junção gastroesofágico em Estádio IV metastizado ao peritoneu, com base em citologia positiva (lavados peritoneais/ascite) ou biópsia peritoneal, com patologia revista no MD Anderson Cancer Center. As metástases ováricas são consideradas metástases peritoneais. É permitida doença fora da cavidade peritoneal, desde que existam metástases dentro da cavidade peritoneal.
7. Os participantes devem estar pelo menos 4 semanas após a última quimioterapia citotóxica no momento de iniciar a quimioterapia linfodepletora. O Zolbetuximab pode ser continuado durante o tratamento dirigido ao peritoneu e a terapia com células NK.
8. Os participantes devem estar dispostos e ser capazes de se submeter a uma cirurgia citorredutora de estadiação minimamente invasiva com colocação de porta intraperitoneal e colheitas programadas de líquido peritoneal e sangue periférico.
9. Os participantes devem ter função orgânica adequada conforme definido na seguinte tabela (Tabela 1).

As amostras devem ser colhidas dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Grávida, a amamentar ou a planear engravidar durante a duração projetada do estudo, desde a visita de rastreio até 3 meses após a última dose do tratamento experimental. As WOCBP devem ter um teste de gravidez sérico negativo nas 72 horas anteriores à admissão antes da quimioterapia linfodepletora (ver Apêndice 1).
2. Ter recebido terapia anti-cancerígena sistémica, incluindo agentes experimentais, nas 4 semanas anteriores ao início da quimioterapia linfodepletora.
3. Se um participante recebeu terapia sistémica ou dirigida anterior, imunoterapia ou cirurgia major, deve ter recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo. Em doentes a receber zolbetuximab como padrão de cuidados, esta terapia pode ser continuada.
4. Ter recebido radioterapia anterior nas 2 semanas anteriores ao início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter recuperado de todas as toxicidades relacionadas com a radiação, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonite por radiação. É permitido um período de washout de 1 semana para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doença fora do sistema nervoso central (SNC).
5. Ter recebido uma vacina viva nos 30 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não se limitam a: sarampo, papeira, rubéola, varicela/herpes zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra a febre tifóide. As vacinas sazonais contra a gripe para injeção são geralmente vacinas de vírus inativado e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (ex., FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
6. Estar atualmente a receber outro agente experimental ou ter usado um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo. Os participantes que entraram na fase de seguimento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
7. Diagnóstico de imunodeficiência ou receber terapia sistémica crónica com esteroides (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
8. Metástases ativas conhecidas do SNC e/ou meningite carcinomatosa. Os participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão durante pelo menos 4 semanas por imagem de repetição (note que a imagem de repetição deve ser realizada durante o rastreio do estudo), clinicamente estáveis e sem necessidade de tratamento com esteroides durante pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
9. Doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistémico nos últimos 2 meses (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores). É permitida terapia de substituição (ex., tiroxina, insulina ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.).
10. História de doença pulmonar intersticial que exigiu esteroides ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
11. Infeção ativa grave, conforme determinado pelo Investigador Principal ou médico assistente, exigindo terapia sistémica intravenosa.
12. História conhecida de infeção por Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) não controlada. Doentes com infeção por VIH e carga viral indetetável podem participar.
13. História conhecida de infeção crónica pelo vírus da Hepatite B ou Hepatite C.
14. História conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
15. História ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anomalia laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do sujeito durante toda a duração do estudo, ou que, na opinião do investigador assistente, não seja do melhor interesse do sujeito participar.
16. Distúrbios psiquiátricos conhecidos ou abuso de substâncias que interfeririam com a cooperação com os requisitos do ensaio.
17. Ter tido um transplante de tecido/órgão sólido alogénico.
18. Doença cardiovascular clinicamente significativa nos 12 meses anteriores à primeira dose da intervenção do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina instável, enfarte do miocárdio, evento cerebrovascular ou arritmia cardíaca associada a instabilidade hemodinâmica. Nota: arritmia controlada medicamente seria permitida.
19. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou participantes em risco de hemorragia grave. Participantes com trombose venosa profunda/embolia pulmonar conhecidas que estejam sob tratamento anticoagulante apropriado são elegíveis.
20. Distribuição radiográfica da doença que, na opinião do investigador, confira risco excessivo à participação neste protocolo.
21. Peritonite ou diverticulite ativa.
22. História médica ou cirúrgica que, na opinião do médico assistente, torne o participante não um candidato adequado para terapia intraperitoneal. Exemplos incluiriam aderências intraperitoneais extensas documentadas cirurgicamente ou ascite de grande volume.
23. História de reação de hipersensibilidade grave com terapia biológica (ex. anticorpos monoclonais).