Studio di Fase 1/2 Finestra di Opportunità di cellule NK CAR/IL-15 TGFBR2 KO TROP2 somministrate intraperitonealmente per il trattamento del cancro gastrico metastatico al peritoneo

Criteri di inclusione:

1. I soggetti devono avere 18 anni o più. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi relativi all'uso delle cellule CAR NK in combinazione con i nostri approcci standard di cura della chirurgia citoreduttiva con chemioterapia intraperitoneale in pazienti <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
2. I soggetti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato.
3. I soggetti devono avere uno stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

4. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non è una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 1 OPPURE
   2. Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice 1 durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
5. I soggetti devono avere un'istologia che confermi la diagnosi di adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea con patologia esaminata presso il MD Anderson Cancer Center.
6. I soggetti devono avere un'istologia che confermi la diagnosi di adenocarcinoma di stadio IV dello stomaco o della giunzione gastroesofagea metastatico al peritoneo basato su citologia positiva (lavaggio peritoneale/ascite) o biopsia peritoneale, con patologia esaminata presso il MD Anderson Cancer Center. Le metastasi ovariche sono considerate metastasi peritoneali. È consentita la malattia al di fuori della cavità peritoneale purché siano presenti metastasi all'interno della cavità peritoneale.
7. I soggetti devono essere a distanza di almeno 4 settimane dall'ultima chemioterapia citotossica al momento dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva. Lo zolbetuximab può essere continuato durante il trattamento peritoneale diretto e la terapia con cellule NK.
8. I soggetti devono essere disposti e in grado di sottoporsi a una chirurgia citoreduttiva di stadiazione minimamente invasiva con posizionamento di portale intraperitoneale e prelievi programmati di fluido peritoneale e sangue periferico.
9. I soggetti devono avere una funzione d'organo adeguata come definito nella seguente tabella (Tabella 1).

I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Gravidanza, allattamento al seno o intenzione di concepire durante la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale. Le WOCBP devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 72 ore dall'ammissione prima della chemioterapia linfodepletiva (vedere Appendice 1).
2. Ha ricevuto una terapia sistemica anti-cancro, inclusi agenti sperimentali, entro 4 settimane dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva.
3. Se un partecipante ha ricevuto una precedente terapia sistemica o mirata, immunoterapia o un intervento chirurgico maggiore, deve essersi adeguatamente ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio. Nei pazienti che ricevono lo zolbetuximab come standard di cura, questa terapia può essere continuata.
4. Ha ricevuto radioterapia precedente entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa (≤2 settimane di radioterapia) per malattia non del sistema nervoso centrale (SNC).
5. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini stagionali antinfluenzali iniettabili sono generalmente vaccini a virus inattivati e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es., FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
6. Sta attualmente ricevendo un altro agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento in studio. I partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dopo l'ultima dose del precedente agente sperimentale.
7. Diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg giornalieri di equivalente di prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
8. Metastasi note attive del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (notare che l'imaging ripetuto dovrebbe essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
9. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico negli ultimi 2 mesi (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). È consentita la terapia sostitutiva (ad es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).
10. Storia di malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha attualmente polmonite/malattia polmonare interstiziale.
11. Infezione attiva grave, come determinato dal Principal Investigator o dal medico curante, che richiede terapia sistemica endovenosa.
12. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non controllata. I pazienti con infezione da HIV e carica virale non rilevabile possono partecipare.
13. Storia nota di infezione cronica da virus dell'epatite B o dell'epatite C.
14. Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
15. Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non sia nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo l'opinione del medico investigatore curante.
16. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
17. Ha avuto un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
18. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi dalla prima dose dell'intervento in studio, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico, evento cerebrovascolare o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica. Nota: sarebbe consentita un'aritmia controllata medicalmente.
19. Disturbi emorragici o trombotici o soggetti a rischio di emorragia grave. I soggetti con trombosi venosa profonda/embolia polmonare nota che sono sotto appropriato trattamento anticoagulante sono idonei.
20. Distribuzione radiografica della malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comporterebbe un rischio eccessivo per la partecipazione a questo protocollo.
21. Peritonite attiva o diverticolite.
22. Storia medica o chirurgica che, secondo l'opinione del medico curante, renderebbe il soggetto non un candidato adatto per la terapia intraperitoneale. Esempi includerebbero aderenze intraperitoneali estese documentate chirurgicamente o ascite di grande volume.
23. Storia di grave reazione di ipersensibilità con terapia biologica (ad es. anticorpi monoclonali).