Phase-1/2-Fenster-der-Möglichkeit-Studie zu intraperitoneal verabreichten TROP2-CAR/IL-15-TGFBR2-KO-NK-Zellen für die Behandlung von Magenkrebs mit Peritonealmestastasen

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer müssen 18 Jahre oder älter sein. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Verwendung von CAR-NK-Zellen in Kombination mit unseren Standardtherapieansätzen der zytoreduktiven Chirurgie mit intraperitonealer Chemotherapie bei Patienten <18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
2. Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu erteilen.
3. Teilnehmer müssen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1 aufweisen.

4. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine gebärfähige Frau (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 1 ODER
   2. Eine WOCBP, die sich bereit erklärt, während der Behandlungsdauer und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung die Empfängnisverhütungsrichtlinien in Anhang 1 einzuhalten.
5. Teilnehmer müssen eine Histologie haben, die die Diagnose eines Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs bestätigt, wobei die Pathologie am MD Anderson Cancer Center überprüft wurde.
6. Teilnehmer müssen eine Histologie haben, die die Diagnose eines Stadium-IV-Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit Metastasierung in das Peritoneum basierend auf entweder positiver Zytologie (Peritonealspülung/Aszites) oder Peritonealbiopsie bestätigt, wobei die Pathologie am MD Anderson Cancer Center überprüft wurde. Ovarialmetastasen gelten als Peritonealmetastasen. Eine Erkrankung außerhalb der Peritonealhöhle ist erlaubt, solange Metastasen innerhalb der Peritonealhöhle vorhanden sind.
7. Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen von der letzten zytotoxischen Chemotherapie zum Zeitpunkt des Beginns der lymphodepletierenden Chemotherapie entfernt sein. Zolbetuximab kann während der peritoneumgerichteten Behandlung und der NK-Zelltherapie fortgesetzt werden.
8. Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, sich einer minimal-invasiven Staging-Zytoreduktionschirurgie mit intraperitonealer Portplatzierung und geplanten Peritonealflüssigkeits- und peripheren Blutentnahmen zu unterziehen.
9. Teilnehmer müssen eine angemessene Organfunktion aufweisen, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 1).

Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Schwanger, stillend oder planend, während der voraussichtlichen Studiendauer, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung, schwanger zu werden. WOCBP müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme vor der lymphodepletierenden Chemotherapie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben (siehe Anhang 1).
2. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie eine systemische Antikrebstherapie einschließlich Untersuchungspräparaten erhalten.
3. Wenn ein Teilnehmer zuvor eine systemische oder zielgerichtete Therapie, Immuntherapie oder größere Operation erhalten hat, müssen sie sich ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben, bevor sie mit der Studienbehandlung beginnen. Bei Patienten, die die Standardtherapie Zolbetuximab erhalten, kann diese Therapie fortgesetzt werden.
4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine Strahlentherapie erhalten. Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschphase ist für palliative Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei nicht das Zentralnervensystem (ZNS) betreffender Erkrankung erlaubt.
5. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen abgetötete Virusimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Influenza-Impfstoffe (z.B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
6. Erhält derzeit ein anderes Untersuchungspräparat oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention ein Untersuchungsgerät verwendet. Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Untersuchungsstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Untersuchungspräparats war.
7. Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt sie sind radiologisch stabil, d.h. ohne Anzeichen eines Fortschreitens für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Bedarf an Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
9. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Monaten eine systemische Behandlung erforderte (d.h. mit Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist erlaubt.
10. Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat derzeit eine Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
11. Schwere aktive Infektion, wie vom Hauptuntersucher oder behandelnden Arzt bestimmt, die intravenöse systemische Therapie erfordert.
12. Bekannte Anamnese einer unkontrollierten Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion. Patienten mit HIV-Infektion und nicht nachweisbarer Viruslast können teilnehmen.
13. Bekannte Anamnese einer chronischen Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion.
14. Bekannte Anamnese einer aktiven TB (Bacillus Tuberculosis).
15. Anamnese oder aktueller Nachweis einer Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder nach Meinung des behandelnden Untersuchers nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist, teilzunehmen.
16. Bekannte psychiatrische Erkrankungen oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
17. Hat eine allogene Gewebe-/Organtransplantation erhalten.
18. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis der Studienintervention, einschließlich New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Ereignis oder Herzrhythmusstörung mit hämodynamischer Instabilität. Hinweis: medikamentös kontrollierte Arrhythmie wäre erlaubt.
19. Blutungs- oder thrombotische Störungen oder Teilnehmer mit Risiko für schwere Blutungen. Teilnehmer mit bekannter tiefer Venenthrombose/Lungenembolie, die unter angemessener Antikoagulationsbehandlung stehen, sind teilnahmeberechtigt.
20. Radiografische Verteilung der Erkrankung, die nach Meinung des Untersuchers ein übermäßiges Risiko für die Teilnahme an diesem Protokoll darstellen würde.
21. Aktive Peritonitis oder Divertikulitis.
22. Medizinische oder chirurgische Anamnese, die nach Meinung des behandelnden Arztes den Teilnehmer nicht zu einem geeigneten Kandidaten für eine intraperitoneale Therapie machen würde. Beispiele wären chirurgisch dokumentierte ausgedehnte intraperitoneale Adhäsionen oder große Aszitesmengen.
23. Anamnese einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf biologische Therapie (z.B. monoklonale Antikörper)