Estudio de Fase 1/2 de Ventana de Oportunidad de Células NK CAR/IL-15 TGFBR2 KO TROP2 Administradas Intraperitonealmente para el Tratamiento del Cáncer Gástrico Metastásico al Peritoneo

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben tener 18 años o más. Debido a que no se dispone actualmente de datos de dosificación o eventos adversos sobre el uso de células CAR NK en combinación con nuestros enfoques estándar de atención de cirugía citorreductora con quimioterapia intraperitoneal en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
2. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar consentimiento informado.
3. Los sujetos deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

4. Una participante femenina es elegible para participar si se cumple al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer con potencial de procrear (WOCBP, por sus siglas en inglés) como se define en el Apéndice 1 O
   2. Una WOCBP que acepta seguir las pautas anticonceptivas del Apéndice 1 durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
5. Los sujetos deben tener una histología que confirme el diagnóstico de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica con revisión patológica en el MD Anderson Cancer Center.
6. Los sujetos deben tener una histología que confirme el diagnóstico de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágico en estadio IV metastásico al peritoneo basado en citología positiva (lavados peritoneales/ascitis) o biopsia peritoneal, con revisión patológica en el MD Anderson Cancer Center. Las metástasis ováricas se consideran metástasis peritoneales. Se permite enfermedad fuera de la cavidad peritoneal siempre que haya metástasis dentro de la cavidad peritoneal.
7. Los sujetos deben estar al menos 4 semanas después de la última quimioterapia citotóxica en el momento de iniciar la quimioterapia linfodeplecionadora. Zolbetuximab puede continuarse durante el tratamiento dirigido al peritoneo y la terapia con células NK.
8. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a una cirugía citorreductora de estadificación mínimamente invasiva con colocación de puerto intraperitoneal y extracciones programadas de líquido peritoneal y sangre periférica.
9. Los sujetos deben tener una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla (Tabla 1).

Las muestras deben recogerse dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Embarazada, en período de lactancia o con expectativas de concebir durante la duración proyectada del estudio, desde la visita de cribado hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del ensayo. Las WOCBP deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas antes del ingreso previo a la quimioterapia linfodeplecionadora (ver Apéndice 1).
2. Ha recibido terapia sistémica contra el cáncer, incluidos agentes de investigación, dentro de las 4 semanas antes de iniciar la quimioterapia linfodeplecionadora.
3. Si un participante recibió terapia sistémica o dirigida previa, inmunoterapia o cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar el tratamiento del estudio. En pacientes que reciben zolbetuximab como estándar de atención, esta terapia puede continuarse.
4. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas antes del inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedad no del sistema nervioso central (SNC).
5. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas estacionales contra la influenza inyectables generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la influenza intranasales (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
6. Actualmente está recibiendo otro agente de investigación o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio. Los participantes que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
7. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que excedan 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (nota: las imágenes repetidas deben realizarse durante el cribado del estudio), clínicamente estables y sin requerir tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
9. Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 meses (es decir, con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).
10. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
11. Infección activa grave, según lo determine el investigador principal o el médico tratante, que requiera terapia sistémica intravenosa.
12. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada. Los pacientes con infección por VIH y carga viral indetectable pueden participar.
13. Antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B o hepatitis C.
14. Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
15. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o que, en opinión del investigador tratante, no esté en el mejor interés del sujeto participar.
16. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
17. Ha tenido un trasplante de tejido/órgano sólido alogénico.
18. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluida insuficiencia cardíaca congestiva de la Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, evento cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica. Nota: se permitiría arritmia controlada médicamente.
19. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos con riesgo de hemorragia grave. Los sujetos con trombosis venosa profunda conocida/embolia pulmonar que estén bajo tratamiento anticoagulante apropiado son elegibles.
20. Distribución radiográfica de la enfermedad que, en opinión del investigador, implicaría un riesgo excesivo para la participación en este protocolo.
21. Peritonitis activa o diverticulitis.
22. Antecedentes médicos o quirúrgicos que, en opinión del médico tratante, harían que el sujeto no sea un candidato adecuado para la terapia intraperitoneal. Ejemplos incluirían adherencias intraperitoneales extensas documentadas quirúrgicamente o ascitis de gran volumen.
23. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave con terapia biológica (p. ej. anticuerpos monoclonales)