Фаза 1/2 Исследование возможностей применения TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-клеток, вводимых интраперитонеально, для лечения метастатического рака желудка в брюшину

Критерии включения:

1. Участники должны быть в возрасте 18 лет и старше. Поскольку в настоящее время отсутствуют данные о дозировке и нежелательных явлениях при использовании CAR NK-клеток в комбинации с нашими стандартными подходами лечения, включая циторедуктивную хирургию с внутрибрюшинной химиотерапией у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
2. Участники должны быть готовы и способны дать информированное согласие.
3. Участники должны иметь статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

4. Женщина-участница имеет право на участие, если выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не является женщиной детородного потенциала (WOCBP), как определено в Приложении 1, ИЛИ
   2. Является WOCBP и соглашается следовать рекомендациям по контрацепции из Приложения 1 в течение периода лечения и как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
5. Участники должны иметь гистологическое подтверждение диагноза аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального перехода с проверкой патологии в Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона.
6. Участники должны иметь гистологическое подтверждение диагноза аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального перехода IV стадии с метастазами в брюшину на основании либо положительной цитологии (промывные воды брюшины/асцит), либо биопсии брюшины, с проверкой патологии в Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона. Метастазы в яичниках считаются метастазами в брюшину. Заболевание вне брюшной полости допускается при условии наличия метастазов в брюшной полости.
7. Участники должны находиться на расстоянии не менее 4 недель от последней цитотоксической химиотерапии на момент начала лимфодеплетирующей химиотерапии. Золбетуксимаб может быть продолжен во время перитонеального лечения и терапии NK-клетками.
8. Участники должны быть готовы и способны пройти малоинвазивную стадирующую циторедуктивную операцию с установкой внутрибрюшинного порта и запланированными заборами перитонеальной жидкости и периферической крови.
9. Участники должны иметь адекватную функцию органов, как определено в следующей таблице (Таблица 1).

Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

Критерии исключения:

1. Беременность, кормление грудью или планирование беременности в течение предполагаемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и до 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. WOCBP должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 72 часов до госпитализации перед лимфодеплетирующей химиотерапией (см. Приложение 1).
2. Получал системную противоопухолевую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до начала лимфодеплетирующей химиотерапии.
3. Если участник получал предыдущую системную или таргетную терапию, иммунотерапию или обширную операцию, он должен был адекватно восстановиться от токсичности и/или осложнений вмешательства до начала исследуемого лечения. У пациентов, получающих стандартную терапию золбетуксимабом, это лечение может быть продолжено.
4. Получал лучевую терапию в течение 2 недель до начала исследуемого вмешательства. Участники должны были восстановиться от всех токсичностей, связанных с облучением, не требовать кортикостероидов и не иметь лучевого пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недели лучевой терапии) вне центральной нервной системы (ЦНС) допускается период вымывания в 1 неделю.
5. Получал живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются: корь, паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай, желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и тифозная вакцина. Сезонные инъекционные вакцины против гриппа обычно являются инактивированными вирусными вакцинами и допускаются; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.
6. В настоящее время получает другой исследуемый препарат или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. Участники, которые перешли в фазу наблюдения в исследовательском исследовании, могут участвовать при условии, что прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого препарата.
7. Диагноз иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии (в дозе, превышающей 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
8. Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в мозг могут участвовать при условии, что они рентгенологически стабильны, т.е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель по данным повторной визуализации (примечание: повторная визуализация должна быть выполнена во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
9. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 месяцев (т.е. с использованием модифицирующих болезнь агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т.д.) допускается.
10. В анамнезе интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
11. Серьезная активная инфекция, по мнению главного исследователя или лечащего врача, требующая внутривенной системной терапии.
12. Известный анамнез неконтролируемой инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты с ВИЧ-инфекцией и неопределяемой вирусной нагрузкой могут участвовать.
13. Известный анамнез хронической инфекции вируса гепатита B или гепатита C.
14. Известный анамнез активного туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis).
15. В анамнезе или текущие признаки любого состояния, терапии или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего срока исследования или, по мнению лечащего исследователя, не в интересах субъекта участвовать.
16. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования.
17. Имел аллогенную трансплантацию ткани/твердого органа.
18. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев с момента первой дозы исследуемого вмешательства, включая застойную сердечную недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, цереброваскулярное событие или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью. Примечание: медикаментозно контролируемая аритмия допускается.
19. Кровотечения или тромботические нарушения, или субъекты с риском тяжелого кровотечения. Субъекты с известным тромбозом глубоких вен/тромбоэмболией легочной артерии, находящиеся на соответствующей антикоагулянтной терапии, имеют право на участие.
20. Радиографическое распределение заболевания, которое, по мнению исследователя, представляет чрезмерный риск для участия в этом протоколе.
21. Активный перитонит или дивертикулит.
22. Медицинский или хирургический анамнез, который, по мнению лечащего врача, делает субъекта непригодным кандидатом для внутрибрюшинной терапии. Примерами могут быть хирургически задокументированные обширные внутрибрюшинные спайки или большой объем асцита.
23. В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на биологическую терапию (например, моноклональные антитела).