Fas 1/2-fönsterstudie av möjligheter med TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-celler som administreras intraperitonealt för behandling av magcancer som har metastaserat till bukhinnan

Inklusionskriterier:

1. Deltagare måste vara 18 år eller äldre. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av CAR NK-celler i kombination med våra standardbehandlingsmetoder för cytoreduktiv kirurgi med intraperitoneal kemoterapi hos patienter <18 år, är barn uteslutna från denna studie.
2. Deltagare måste vara villiga och kapabla att ge informerat samtycke.
3. Deltagare måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.

4. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om minst ett av följande villkor gäller:

   1. Inte en kvinna i barnafödande ålder (WOCBP) enligt definitionen i Bilaga 1 ELLER
   2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsriktlinjerna i Bilaga 1 under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter den sista dosen av studibehandlingen.
5. Deltagare måste ha histologi som bekräftar diagnosen av adenokarcinom i magsäcken eller gastroesofageal övergång med patologigranskning vid MD Anderson Cancer Center.
6. Deltagare måste ha histologi som bekräftar diagnosen av stadium IV adenokarcinom i magsäcken eller gastroesofageal övergång med metastaser till bukhinnan baserat på antingen positiv cytologi (peritoneal tvätt/ascites) eller peritonealbiospsi, med patologigranskning vid MD Anderson Cancer Center. Äggstocksmetastaser betraktas som peritoneala metastaser. Sjukdom utanför bukhålan är tillåten så länge metastaser finns inom bukhålan.
7. Deltagare måste vara minst 4 veckor från senaste cytotoxisk kemoterapi vid start av lymfodepleterande kemoterapi. Zolbetuximab kan fortsättas under den peritonealdirigerade behandlingen och NK-cellsterapin.
8. Deltagare måste vara villiga och kapabla att genomgå en minimalt invasiv stageringscytoreduktiv kirurgi med intraperitoneal portplacering och schemalagda peritoneala vätske- och perifera blodprover.
9. Deltagare måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen i följande tabell (Tabell 1).

Prover måste samlas in inom 10 dagar före start av studibehandling.

Exklusionskriterier:

1. Gravid, ammande eller förväntar sig att bli gravid under den beräknade studietiden, från screeningsbesöket till 3 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingen. WOCBP måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före inläggning före lymfodepleterande kemoterapi (se Bilaga 1).
2. Har fått systemisk antikancerbehandling inklusive försökspreparat inom 4 veckor före start av lymfodepleterande kemoterapi.
3. Om en deltagare fått tidigare systemisk eller målriktad terapi, immunterapi eller större kirurgi, måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen före start av studibehandling. Hos patienter som får standardbehandling med zolbetuximab kan denna terapi fortsättas.
4. Har fått tidigare strålbehandling inom 2 veckor före start av studieintervention. Deltagare måste ha återhämtat sig från alla strålrelaterade toxiciteter, inte kräva kortikosteroider och inte ha haft strålpneumonit. En 1-veckors uttvättning är tillåten för palliativ strålbehandling (≤2 veckor strålbehandling) för icke-centralnervös system (CNS) sjukdom.
5. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiepreparatet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till: mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor/sköldkörtel (vattkoppor), gula febern, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsbundna influensavacciner för injektion är generellt döda virusvacciner och är tillåtna; dock är nasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
6. Tar för närvarande ett annat försökspreparat eller har använt en försöksenhet inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention. Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en försöksstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare försökspreparatet.
7. Diagnos av immunbrist eller tar kronisk systemisk steroidterapi (i dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalent) eller någon annan form av immunosuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiepreparatet.
8. Kända aktiva CNS-metastaser och/eller carcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, dvs. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad avbildning (observera att upprepad avbildning bör utföras under studiens screening), kliniskt stabila och utan behov av steroidbehandling i minst 14 dagar före första dosen av studieintervention.
9. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 månaderna (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunosuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) är tillåten.
10. Historik av interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
11. Allvarlig aktiv infektion, enligt bedömning av huvudansvarig forskare eller behandlande läkare, som kräver intravenös systemterapi.
12. Känd historik av okontrollerad HIV-infektion (Human Immunodeficiency Virus). Patienter med HIV-infektion och odetekterbar viral last kan delta.
13. Känd historik av kronisk hepatit B eller hepatit C-virusinfektion.
14. Känd historik av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
15. Historik eller nuvarande tecken på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens medverkan under hela studiens längd, eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt behandlande forskarens åsikt.
16. Kända psykiatriska eller missbruksstörningar som skulle störa samarbetet med försökets krav.
17. Har genomgått en allogen vävnad/solid organtransplantation.
18. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 12 månader från första dosen av studieintervention, inklusive New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär händelse eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet. OBS: medicinskt kontrollerad arytmi skulle vara tillåten.
19. Blödnings- eller trombosrubbningar eller deltagare med risk för allvarlig blödning. Deltagare med känd djup ventrombos/lungemboli som är under lämplig antikoagulationsbehandling är berättigade.
20. Radiografisk sjukdomsfördelning som enligt forskarens åsikt skulle innebära överdriven risk för deltagande i detta protokoll.
21. Aktiv peritonit eller divertikulit.
22. Medicinsk eller kirurgisk historik som enligt behandlande läkarens åsikt skulle göra deltagaren till en olämplig kandidat för intraperitoneal terapi. Exempel skulle inkludera kirurgiskt dokumenterade omfattande intraperitoneala adhesioner eller stora ascitesvolymer.
23. Historik av svår överkänslighetsreaktion med biologisk terapi (t.ex. monoklonala antikroppar)