Fase 1/2 'Window of Opportunity'-studie af TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-celler leveret intraperitonealt til behandling af mavekræft med metastaser til peritoneum

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal være 18 år eller derover. Da der ikke foreligger doserings- eller bivirkningsdata for brugen af CAR NK-celler i kombination med vores standardbehandlingsmetoder for cytoreducerende kirurgi med intraperitoneal kemoterapi hos patienter under 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
2. Deltagerne skal være villige og i stand til at give informeret samtykke.
3. Deltagerne skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1.

4. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis mindst en af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i Bilag 1 ELLER
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsretningslinjerne i Bilag 1 under behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. Deltagerne skal have en histologi, der bekræfter diagnosen adenokarcinom i maven eller gastroøsofagealovergangen med patologi gennemgået på MD Anderson Cancer Center.
6. Deltagerne skal have en histologi, der bekræfter diagnosen stadium IV adenokarcinom i maven eller gastroøsofagealovergangen med metastaser til peritoneum baseret på enten positiv cytologi (peritonealvask/ascites) eller peritonealbiopsi, med patologi gennemgået på MD Anderson Cancer Center. Ovarie-metastaser betragtes som peritoneale metastaser. Sygdom uden for peritoneumhulen er tilladt, så længe der er metastaser inden for peritoneumhulen.
7. Deltagerne skal være mindst 4 uger fra sidste cytotoksisk kemoterapi på tidspunktet for start af lymfodepleterende kemoterapi. Zolbetuximab kan fortsættes under den peritoneumrettede behandling og NK-celleterapien.
8. Deltagerne skal være villige og i stand til at gennemgå en minimalt invasiv stadiebestemmende cytoreducerende kirurgi med intraperitoneal portplacering og planlagte peritoneale væskeprøver og perifere blodprøver.
9. Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (Tabel 1).

Prøver skal indsamles inden for 10 dage før start af undersøgelsesbehandlingen.

Eksklusionskriterier:

1. Gravide, ammende eller forventer at blive gravid i den forventede varighed af undersøgelsen, fra screeningsbesøget til 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen. WOCBP skal have en negativ serum graviditetstest inden for 72 timer før indlæggelse før lymfodepleterende kemoterapi (se Bilag 1).
2. Har modtaget systemisk anti-kræftbehandling inklusive undersøgelsespræparater inden for 4 uger før start af lymfodepleterende kemoterapi.
3. Hvis en deltager har modtaget tidligere systemisk eller målrettet terapi, immunterapi eller større kirurgi, skal de være tilstrækkeligt kommet sig efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra indgrebet før start af undersøgelsesbehandlingen. Hos patienter, der modtager standardbehandling med zolbetuximab, kan denne terapi fortsættes.
4. Har modtaget tidligere stråleterapi inden for 2 uger før start af undersøgelsesinterventionen. Deltagerne skal være kommet sig efter alle stråle-relaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft stråle-pneumonitis. En 1-ugers udvaskning er tilladt for palliativ strålebehandling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-central nervesystem (CNS) sygdom.
5. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicinen. Eksempler på levende vacciner inkluderer, men er ikke begrænset til følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster (skoldkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
6. Modtager i øjeblikket et andet undersøgelsespræparat eller har brugt en undersøgelsesenhed inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesinterventionen. Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af en undersøgelsesundersøgelse, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere undersøgelsespræparat.
7. Diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidterapi (i dosering over 10 mg daglig prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunosuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicinen.
8. Kendte aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk at gentagen billeddannelse skal udføres under screeningsfasen af undersøgelsen), klinisk stabile og uden behov for steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesinterventionen.
9. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 måneder (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunosuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er tilladt.
10. Historie med interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuelt pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
11. Alvorlig aktiv infektion, som vurderet af hovedundersøger eller behandlende læge, der kræver intravenøs systemisk terapi.
12. Kendt historie med ukontrolleret Human Immunodeficiency Virus (HIV) infektion. Patienter med HIV-infektion og ikke-detecterbar viral belastning kan deltage.
13. Kendt historie med kronisk hepatitis B eller hepatitis C virusinfektion.
14. Kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
15. Historie eller aktuelle tegn på enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormalitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, interferere med deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller som ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage i, efter behandlende undersøgers mening.
16. Kendte psykiske lidelser eller stofmisbrugsforstyrrelser, der vil forstyrre samarbejdet med forsøgets krav.
17. Har haft en allogen væv/solid organtransplantation.
18. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder fra første dosis af undersøgelsesinterventionen, inklusive New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt, cerebralt vaskulært event eller kardial arrytmi associeret med hemodynamisk ustabilitet. Bemærk: medicinsk kontrolleret arrytmi vil være tilladt.
19. Blødnings- eller tromboseforstyrrelser eller deltagere med risiko for alvorlig blødning. Deltagere med kendt dyb venetrombose/lungeemboli, der er under passende antikoagulationsbehandling, er berettigede.
20. Radiografisk fordeling af sygdom, som efter undersøgerens mening vil medføre overdreven risiko ved deltagelse i denne protokol.
21. Aktiv peritonitis eller divertikulitis.
22. Medicinsk eller kirurgisk historie, som efter behandlende læges mening vil gøre deltageren uegnet som kandidat til intraperitoneal terapi. Eksempler vil omfatte kirurgisk dokumenterede omfattende intraperitoneale adhæsioner eller store mængder ascites.
23. Historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion ved biologisk terapi (f.eks. monoklonale antistoffer)