Une étude de phase Ib/II évaluant l'ALK-N001 injectable chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

• 1. Signe volontairement le formulaire de consentement éclairé, comprend l'étude et est disposé et capable de respecter toutes les procédures de l'étude.
• 2. Homme ou femme âgé(e) de 18 ans ou plus.
• 3. Présente une tumeur solide avancée non résécable et/ou métastatique confirmée histologiquement et/ou cytologiquement.
• 4. Phase d'expansion de dose (Phase Ib) : Patients atteints de tumeurs solides avancées ayant échoué au traitement standard, n'ayant actuellement aucun traitement standard disponible, ou intolérants au traitement standard, incluant mais non limité au cancer du poumon, cancer du pancréas, cancer de l'œsophage, cancer du foie, cancer du sein (cancer du sein triple négatif ou cancer du sein à expression faible/ultra-faible de HER2), cancer de l'ovaire, cancer du col de l'utérus et autres types de tumeurs.
• 5. Phase d'expansion de dose (Phase II) : Incluant mais non limité aux 4 cohortes suivantes : ① Cohorte Cancer du Poumon (cancer du poumon à petites cellules, cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde, cancer du poumon épidermoïde) : Échec d'au moins une ligne de traitement standard ; ② Cohorte Cancer du Sein (cancer du sein triple négatif ou cancer du sein à expression faible/ultra-faible de HER2) : Échec d'au moins une ligne de traitement standard ; ③ Cohorte Cancer de l'Ovaire, Cancer du Col de l'Utérus, Cancer du Pancréas et Cancer du Foie : Échec d'au moins une ligne de traitement standard ; ④ Cohorte Cancer de l'Œsophage : Échec d'au moins une ligne de traitement standard. Il existe une documentation confirmant une progression de la maladie radiologiquement confirmée après le dernier traitement antitumoral. Si un type de tumeur spécifique montre des signaux clairs d'activité antitumorale (par exemple, atteignant le seuil d'efficacité prédéfini) pendant l'étude de Phase Ib, le promoteur peut initier une cohorte d'expansion de dose supplémentaire pour le type de tumeur efficace pendant ou après l'étude de Phase II, afin de vérifier davantage son efficacité et sa sécurité.
• 6. Selon RECIST Version 1.1, il y a au moins une lésion tumorale mesurable. (Les lésions tumorales situées dans des zones précédemment irradiées ou d'autres sites traités localement ne sont généralement pas considérées comme mesurables, sauf s'il existe des preuves claires de progression de la lésion.)
• 7. État de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• 8. Temps de survie attendu ≥ 3 mois.
• 9. Fonction organique adéquate comme suit : système hématologique (pas de transfusion sanguine ou de facteur de croissance hématopoïétique dans les 14 jours) : numération absolue des neutrophiles ≥1,5×10⁹/L, plaquettes ≥90×10⁹/L, hémoglobine ≥90 g/L ; fonction hépatique : bilirubine totale ≤1,5×ULN, alanine aminotransférase ≤3×ULN (≤5×ULN chez les patients avec métastases hépatiques ou cancer du foie), aspartate aminotransférase ≤3×ULN (≤5×ULN chez les patients avec métastases hépatiques ou cancer du foie) ; fonction rénale : créatinine ≤1,5×ULN, clairance de la créatinine ≥50 mL/min calculée par la formule de Cockcroft-Gault (requise uniquement si créatinine >1,5×ULN) ; fonction de coagulation : temps de thromboplastine partielle activée ≤1,5×ULN, rapport international normalisé ≤1,5×ULN.
• 10. Les sujets masculins et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives non pharmacologiques de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose.

Critères d'exclusion :

• 1. Avoir reçu des thérapies antitumorales telles que chimiothérapie, radiothérapie (radiothérapie osseuse locale dans les 2 semaines), thérapie biologique, thérapie ciblée macromoléculaire, immunothérapie ou thérapie cellulaire TIL dans les 4 semaines avant la première dose du médicament de l'étude, incluant ce qui suit : Avoir reçu une thérapie endocrinienne anticancéreuse (à l'exclusion des agonistes ou inhibiteurs de la GnRH, thérapie de remplacement endocrinien ou contraceptifs), des fluoropyrimidines orales, des médicaments ciblés à petites molécules ainsi que des médicaments traditionnels chinois avec indications antitumorales dans les 2 semaines ou 5 demi-vies avant la première dose du médicament de l'étude (selon la plus longue) ; Avoir reçu une thérapie cellulaire CAR-T, CAR-NK ou une thérapie par vaccin tumoral dans les 3 mois avant l'utilisation du médicament de l'étude ; Avoir reçu une injection de vaccin viral inactivé dans les 2 semaines avant l'utilisation du médicament de l'étude, ou une injection de vaccin viral non inactivé dans les 4 semaines avant l'utilisation du médicament de l'étude ; Avoir reçu d'autres médicaments d'essai clinique non listés dans les 4 semaines ou 5 demi-vies avant l'utilisation du médicament de l'étude (selon la plus courte) ;
• 2. Avoir utilisé des inducteurs puissants ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans les 7 jours avant la première dose ou avoir besoin de les utiliser pendant l'étude ;
• 3. Avoir précédemment utilisé des analogues du DXD, de l'irinotécan et d'autres médicaments ;
• 4. Avoir des antécédents connus de réactions allergiques sévères (grade NCI-CTCAE v6.0 ≥3) aux composants des préparations utilisées dans l'essai ;
• 5. Présente des métastases du système nerveux central (SNC) et/ou des métastases leptoméningées ; Les participants à l'étude avec des métastases cérébrales traitées sont autorisés à participer à cette étude si les lésions métastatiques cérébrales sont stables depuis au moins 1 mois, il n'y a pas de preuve de nouvelles métastases cérébrales ou d'agrandissement, et la thérapie aux stéroïdes a été interrompue 2 semaines avant la première dose ;
• 6. Avoir d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans avant l'inclusion ; Exceptions : carcinome in situ du col de l'utérus guéri, carcinome épidermoïde cutané, carcinome basocellulaire ou carcinome papillaire de la thyroïde ;
• 7. Présente des épanchements de troisième espace cliniquement incontrôlés jugés inadaptés à l'inclusion par l'investigateur ;
• 8. Présente des maladies digestives sévères préexistantes telles que maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou obstruction intestinale ou diarrhée chronique ;
• 9. Présente des maladies cardiovasculaires sévères, incluant mais non limité à : a) Anomalies sévères du rythme ou de la conduction cardiaque, telles que arythmies ventriculaires nécessitant une intervention clinique, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième au troisième degré, etc. ; b) Syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive, accident vasculaire cérébral ou autres événements cardiovasculaires de grade 3 et supérieur dans les 6 mois avant la première dose ; c) Classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ≥ grade II ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 %, ou autres maladies cardiaques structurelles jugées à haut risque par l'investigateur ; d) Examen ECG montrant QTcF >450 ms (homme), >470 ms (femme) (selon la formule de Fridericia : QTcF=QT/(RR^0,33)), (Note : Si l'examen initial est anormal, remesurer deux fois dans les 48 heures et prendre la moyenne des trois mesures pour juger l'éligibilité) ; e) Hypertension cliniquement incontrôlée (pression artérielle systolique ≥150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg après intervention) ; f) Patients diabétiques mal contrôlés définis par une hémoglobine glyquée (HbA1c) ≥8,0 % ;
• 10. Présente actuellement des infections actives et a reçu un traitement anti-infectieux systémique dans les 2 semaines avant la première dose (à l'exclusion de la biopsie et de l'utilisation prophylactique pour la chirurgie des voies urinaires) ;
• 11. Présente une hépatite B active pendant le dépistage (HBsAg positif et ADN-VHB >500 UI/ml ou la limite inférieure de détection du centre d'étude [uniquement lorsque la limite inférieure de détection du centre d'étude est supérieure à 500 UI/ml]), hépatite C active (les patients avec anticorps VHC positifs mais ARN-VHC < la limite inférieure de détection du centre d'étude sont autorisés à être inclus) ; Les patients recevant un traitement antiviral préventif autre que l'interféron sont autorisés à être inclus ; Patients avec résultats de dépistage positifs pour la syphilis active ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ;
• 12. Présente des maladies pulmonaires sévères telles qu'embolie pulmonaire et maladie pulmonaire interstitielle dans les 6 mois avant la première dose ;
• 13. A des antécédents de thrombose veineuse profonde ou de toute autre thromboembolie sévère dans les 6 mois avant la première dose (thrombose liée au port d'accès veineux implantable ou au cathéter, thrombose veineuse superficielle ou infarctus lacunaire ne sont pas considérés comme une thromboembolie « sévère ») ; Thrombophilie familiale et/ou acquise connue, telle que déficits héréditaires ou acquis en protéines anticoagulantes, facteurs de coagulation, protéines fibrinolytiques, ou risque thromboembolique élevé dû à des facteurs de risque acquis ;
• 14. Présente des maladies hémorragiques actives ou d'autres antécédents d'hémorragie de grade ≥3 dans les 4 semaines avant la première dose ; Risque hémorragique élevé causé par une invasion évidente de grosses artères par des métastases tumorales ;
• 15. Les réactions toxiques des traitements antitumoraux précédents ne se sont pas rétablies à ≤ grade 1 (gravité évaluée selon NCI-CTCAE v6.0, à l'exclusion de l'alopécie et autres toxicités jugées sans risques de sécurité par l'investigateur) ou au niveau spécifié dans les critères d'inclusion ;
• 16. Reçoit actuellement une thérapie thrombolytique ou anticoagulante (à l'exclusion de la thérapie anticoagulante prophylactique) ;
• 17. A reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou une transplantation d'organe ;
• 18. A des antécédents de troubles mentaux (incluant épilepsie ou démence, etc.) ;
• 19. Les participants à l'étude ont des antécédents d'abus de drogues, ou ont des conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude ;
• 20. Les participantes à l'étude qui allaitent ou ont des résultats de grossesse sanguins/urinaires positifs pendant la période de dépistage ;
• 21. Toute autre condition du participant à l'étude (telle que conditions psychologiques, géographiques ou médicales) ne lui permettant pas de se conformer aux procédures de l'étude et de suivi, ou autres circonstances où le participant à l'étude est jugé inadapté à l'inclusion dans cette étude par l'investigateur.