Een fase Ib/II-onderzoek naar injecteerbaar ALK-N001 bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• 1. Vrijwillig ondertekent het geïnformeerde toestemmingsformulier, begrijpt de studie en is bereid en in staat om alle studievoorwaarden na te leven.
• 2. Man of vrouw van 18 jaar of ouder.
• 3. Heeft histologisch en/of cytologisch bevestigde niet-resectabele en/of gemetastaseerde gevorderde solide tumor.
• 4. Dosisuitbreidingsfase (Fase Ib): Patiënten met gevorderde solide tumoren bij wie de standaardbehandeling heeft gefaald, momenteel geen standaardbehandeling beschikbaar is, of die intolerant zijn voor standaardbehandeling, waaronder maar niet beperkt tot longkanker, alvleesklierkanker, slokdarmkanker, leverkanker, borstkanker (triple-negatieve borstkanker of HER2 laag/ultra-laag expressie borstkanker), eierstokkanker, baarmoederhalskanker en andere tumortypen.
• 5. Dosisuitbreidingsfase (Fase II): Inclusief maar niet beperkt tot de volgende 4 cohorten: ① Longkankercohort (kleincellige longkanker, niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker, plaveiselcel longkanker): Mislukte ten minste één lijn standaardbehandeling; ② Borstkankercohort (triple-negatieve borstkanker of HER2 laag/ultra-laag expressie borstkanker): Mislukte ten minste één lijn standaardbehandeling; ③ Eierstokkanker, Baarmoederhalskanker, Alvleesklierkanker en Leverkankercohort: Mislukte ten minste één lijn standaardbehandeling; ④ Slokdarmkankercohort: Mislukte ten minste één lijn standaardbehandeling. Er is documentatie die radiologisch bevestigde ziekteprogressie na de laatste antitumorbehandeling bevestigt. Indien een specifiek tumortype duidelijke antitumoractiviteitssignalen vertoont (bijv. voldoen aan de vooraf ingestelde effectiviteitsdrempel) tijdens de Fase Ib-studie, kan de sponsor een aanvullend dosisuitbreidingscohort voor het effectieve tumortype starten tijdens of na de Fase II-studie, om de effectiviteit en veiligheid verder te verifiëren.
• 6. Volgens RECIST Versie 1.1 is er ten minste één meetbare tumorlaesie. (Tumorlaesies gelokaliseerd in eerder bestraalde gebieden of andere lokaal behandelde locaties worden over het algemeen niet als meetbaar beschouwd, tenzij er duidelijk bewijs is van progressie van de laesie.)
• 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
• 8. Verwachte overlevingstijd van ≥ 3 maanden.
• 9. Adequate orgaanfunctie als volgt: hematologisch systeem (geen bloedtransfusie of hematopoëtische groeifactor binnen 14 dagen): absoluut neutrofiel aantal ≥1,5×10⁹/L, bloedplaatjes ≥90×10⁹/L, hemoglobine ≥90 g/L; leverfunctie: totaal bilirubine ≤1,5×ULN, alanine-aminotransferase ≤3×ULN (≤5×ULN bij patiënten met levermetastasen of leverkanker), aspartaataminotransferase ≤3×ULN (≤5×ULN bij patiënten met levermetastasen of leverkanker); nierfunctie: creatinine ≤1,5×ULN, creatinineklaring ≥50 mL/min berekend met Cockcroft-Gault-formule (alleen vereist als creatinine >1,5×ULN); stollingsfunctie: geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5×ULN, internationaal genormaliseerde ratio ≤1,5×ULN.
• 10. Mannelijke proefpersonen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van niet-farmacologische anticonceptiemaatregelen vanaf ondertekening geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste dosis.

Exclusiecriteria:

• 1. Hebben antitumorbehandelingen zoals chemotherapie, radiotherapie (lokale botradiotherapie binnen 2 weken), biologische therapie, macromoleculaire doelgerichte therapie, immunotherapie of TIL-celtherapie ontvangen binnen 4 weken voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel, waaronder het volgende: Hebben anticancere endocriene therapie (exclusief GnRH-agonisten of -remmers, endocriene vervangingstherapie of anticonceptiva), orale fluoropyrimidines, kleine molecuul doelgerichte geneesmiddelen evenals traditionele Chinese geneesmiddelen met antitumorindicaties ontvangen binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel (afhankelijk van wat langer is); Hebben CAR-T, CAR-NK-celtherapie of tumortherapie ontvangen binnen 3 maanden voor gebruik van het studiegeneesmiddel; Hebben geïnactiveerd viraal vaccin ontvangen binnen 2 weken voor gebruik van het studiegeneesmiddel, of niet-geïnactiveerd viraal vaccin binnen 4 weken voor gebruik van het studiegeneesmiddel; Hebben andere niet-genoteerde klinische proefgeneesmiddelen ontvangen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden voor gebruik van het studiegeneesmiddel (afhankelijk van wat korter is);
• 2. Hebben CYP3A4 sterke inductoren of sterke remmers gebruikt binnen 7 dagen voor de eerste dosis of moeten ze gebruiken tijdens de studie;
• 3. Hebben eerder DXD-analogen, irinotecan en andere geneesmiddelen gebruikt;
• 4. Hebben een bekende voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties (NCI-CTCAE v6.0 graad ≥3) op de componenten van de preparaten gebruikt in de proef;
• 5. Hebben centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen en/of leptomeningeale metastasen; Studiedeelnemers met behandelde hersentumoren mogen deelnemen aan deze studie als de hersenmetastatische laesies minstens 1 maand stabiel zijn geweest, er geen bewijs is van nieuwe of vergrote hersenmetastasen, en steroïdentherapie 2 weken voor de eerste dosis is gestopt;
• 6. Hebben andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar voor inschrijving; Uitzonderingen zijn genezen carcinoma in situ van de baarmoederhals, cutaan plaveiselcelcarcinoom, basaalcelcarcinoom of papillair schildkliercarcinoom;
• 7. Hebben klinisch ongecontroleerde derde-ruimte effusies die door de onderzoeker als ongeschikt voor inschrijving worden geacht;
• 8. Hebben pre-existente ernstige spijsverteringsziekten zoals chronische inflammatoire darmziekte en/of darmobstructie of chronische diarree;
• 9. Hebben ernstige cardiovasculaire aandoeningen, waaronder maar niet beperkt tot: a) Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën die klinische interventie vereisen, tweede- tot derdegraads atrioventriculair blok, enz.; b) Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, beroerte of andere graad 3 en hoger cardiovasculaire gebeurtenissen binnen 6 maanden voor de eerste dosis; c) New York Heart Association (NYHA) functionele classificatie ≥ graad II of linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) <50%, of andere structurele hartziekten die door de onderzoeker als hoogrisico worden beoordeeld; d) ECG-onderzoek toont QTcF >450ms (man), >470ms (vrouw) (volgens Fridericia-formule: QTcF=QT/(RR^0,33)), (Opmerking: Als het initiële onderzoek abnormaal is, meet tweemaal opnieuw binnen 48 uur en neem het gemiddelde van drie metingen om geschiktheid te beoordelen); e) Klinisch ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥150mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100mmHg na interventie); f) Slecht gecontroleerde diabetespatiënten gedefinieerd als geglyceerd hemoglobine (HbA1c) ≥8,0%;
• 10. Hebben momenteel actieve infecties en hebben systemische anti-infectieuze behandeling ontvangen binnen 2 weken voor de eerste dosis (exclusief biopsie en profylactisch gebruik voor urinewegoperaties);
• 11. Hebben actieve hepatitis B tijdens screening (HBsAg positief en HBV-DNA >500IU/ml of de ondergrens van detectie van het studiecentrum [alleen wanneer de ondergrens van detectie van het studiecentrum hoger is dan 500IU/ml]), actieve hepatitis C (patiënten met positieve HCV-antilichamen maar HCV-RNA < de ondergrens van detectie van het studiecentrum mogen worden ingeschreven); Patiënten die profylactische antivirale behandeling anders dan interferon ontvangen, mogen worden ingeschreven; Patiënten met positieve screeningsresultaten voor actieve syfilis of humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
• 12. Hebben ernstige longaandoeningen zoals longembolie en interstitiële longziekte binnen 6 maanden voor de eerste dosis;
• 13. Hebben een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of enige andere ernstige trombo-embolie binnen 6 maanden voor de eerste dosis (implanteerbare veneuze toegangspoort of kathetergerelateerde trombose, oppervlakkige veneuze trombose of lacunaire infarct worden niet beschouwd als "ernstige" trombo-embolie); Bekende familiale en/of verworven trombofilie, zoals erfelijke of verworven defecten in anticoagulantia-eiwitten, stollingsfactoren, fibrinolyse-eiwitten, of hoog trombo-embolisch risico door verworven risicofactoren;
• 14. Hebben actieve hemorragische ziekten of andere graad ≥3 bloedingen voorgeschiedenis binnen 4 weken voor de eerste dosis; Hoog bloedingrisico veroorzaakt door duidelijke invasie van grote slagaders door tumormetastasen;
• 15. Toxische reacties van eerdere antitumorbehandelingen zijn niet hersteld tot ≤ graad 1 (ernst beoordeeld volgens NCI-CTCAE v6.0, exclusief alopecia en andere toxiciteiten die door de onderzoeker als geen veiligheidsrisico's worden beoordeeld) of het niveau gespecificeerd in de inclusiecriteria;
• 16. Ontvangen momenteel trombolytische of anticoagulantia therapie (exclusief profylactische anticoagulantia therapie);
• 17. Hebben allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of orgaantransplantatie ontvangen;
• 18. Hebben een voorgeschiedenis van psychische stoornissen (inclusief epilepsie of dementie, enz.);
• 19. Studiedeelnemers hebben een voorgeschiedenis van drugsgebruik, of hebben medische, psychologische of sociale omstandigheden die deelname aan de studie of evaluatie van studieresultaten kunnen verstoren;
• 20. Vrouwelijke studiedeelnemers die borstvoeding geven of positieve bloed/urine zwangerschapsresultaten hebben tijdens de screeningsperiode;
• 21. Enige andere omstandigheden van de studiedeelnemer (zoals psychologische, geografische of medische omstandigheden) die hen niet in staat stellen de studie en follow-upprocedures na te leven, of andere omstandigheden waar de studiedeelnemer door de onderzoeker als ongeschikt voor inschrijving in deze studie wordt geacht.