Badanie fazy Ib/II oceniające dożylny ALK-N001 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi

Kryteria włączenia:

• 1. Dobrowolnie podpisuje formularz świadomej zgody, rozumie badanie oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich procedur badania.
• 2. Mężczyzna lub kobieta w wieku 18 lat lub starsi.
• 3. Ma histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzonego nieoperacyjnego i/lub przerzutowego zaawansowanego guza litego.
• 4. Faza rozszerzania dawki (faza Ib): Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi, u których standardowe leczenie zawiodło, obecnie nie ma dostępnego standardowego leczenia lub są nietolerancyjni na standardowe leczenie, w tym, ale nie ograniczając się do raka płuca, raka trzustki, raka przełyku, raka wątroby, raka piersi (potrójnie ujemny rak piersi lub rak piersi z niską/ultra niską ekspresją HER2), raka jajnika, raka szyjki macicy oraz innych typów nowotworów.
• 5. Faza rozszerzania dawki (faza II): W tym, ale nie ograniczając się do następujących 4 kohort: ① Kohorta raka płuca (drobno komórkowy rak płuca, niepłaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca, płaskonabłonkowy rak płuca): Zawiodło co najmniej jedno standardowe leczenie; ② Kohorta raka piersi (potrójnie ujemny rak piersi lub rak piersi z niską/ultra niską ekspresją HER2): Zawiodło co najmniej jedno standardowe leczenie; ③ Kohorta raka jajnika, raka szyjki macicy, raka trzustki i raka wątroby: Zawiodło co najmniej jedno standardowe leczenie; ④ Kohorta raka przełyku: Zawiodło co najmniej jedno standardowe leczenie. Istnieje dokumentacja potwierdzająca radiologicznie potwierdzoną progresję choroby po ostatnim leczeniu przeciwnowotworowym. Jeśli konkretny typ nowotworu wykazuje wyraźne sygnały aktywności przeciwnowotworowej (np. spełniając wcześniej ustalony próg skuteczności) podczas badania fazy Ib, sponsor może zainicjować dodatkową kohortę rozszerzania dawki dla skutecznego typu nowotworu podczas lub po badaniu fazy II, aby dalej zweryfikować jego skuteczność i bezpieczeństwo.
• 6. Zgodnie z RECIST wersja 1.1, istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa. (Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarach wcześniej napromieniowanych lub innych miejscach poddanych leczeniu miejscowemu generalnie nie są uważane za mierzalne, chyba że istnieją wyraźne dowody na progresję zmiany.)
• 7. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• 8. Oczekiwany czas przeżycia ≥ 3 miesięcy.
• 9. Odpowiednia funkcja narządów jak następuje: układ krwiotwórczy (bez transfuzji krwi lub czynnika wzrostu krwiotwórczego w ciągu 14 dni): bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5×10⁹/L, płytki krwi ≥90×10⁹/L, hemoglobina ≥90 g/L; funkcja wątroby: całkowita bilirubina ≤1,5×ULN, aminotransferaza alaninowa ≤3×ULN (≤5×ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby), aminotransferaza asparaginianowa ≤3×ULN (≤5×ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby); funkcja nerek: kreatynina ≤1,5×ULN, klirens kreatyniny ≥50 mL/min obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta (wymagany tylko jeśli kreatynina >1,5×ULN); funkcja krzepnięcia: czas częściowej tromboplastyny po aktywacji ≤1,5×ULN, międzynarodowy współczynnik znormalizowany ≤1,5×ULN.
• 10. Męscy uczestnicy i kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie niefarmakologicznych środków antykoncepcyjnych od podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatniej dawce.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Otrzymali terapie przeciwnowotworowe takie jak chemioterapia, radioterapia (miejscowa radioterapia kości w ciągu 2 tygodni), terapia biologiczna, terapia celowana makrocząsteczkowa, immunoterapia lub terapia komórkami TIL w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego, w tym: Otrzymali hormonalną terapię przeciwnowotworową (z wyłączeniem agonistów lub inhibitorów GnRH, hormonalnej terapii zastępczej lub środków antykoncepcyjnych), fluoropirymidyny doustne, małocząsteczkowe leki celowane oraz tradycyjne leki chińskie ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką leku badawczego (w zależności od tego, co jest dłuższe); Otrzymali terapię komórkową CAR-T, CAR-NK lub terapię szczepionkową przeciwnowotworową w ciągu 3 miesięcy przed użyciem leku badawczego; Otrzymali inaktywowaną szczepionkę wirusową w ciągu 2 tygodni przed użyciem leku badawczego lub nieinaktywowaną szczepionkę wirusową w ciągu 4 tygodni przed użyciem leku badawczego; Otrzymali inne niewymienione leki badawcze w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed użyciem leku badawczego (w zależności od tego, co jest krótsze);
• 2. Używali silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką lub potrzebują ich użycia podczas badania;
• 3. Wcześniej używali analogów DXD, irynotekanu i innych leków;
• 4. Mają znaną historię ciężkich reakcji alergicznych (stopień NCI-CTCAE v6.0 ≥3) na składniki preparatów używanych w badaniu;
• 5. Mają przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych; Uczestnicy badania z leczonymi przerzutami do mózgu mogą brać udział w tym badaniu, jeśli zmiany przerzutowe do mózgu były stabilne przez co najmniej 1 miesiąc, nie ma dowodów na nowe lub powiększone przerzuty do mózgu, a terapia steroidowa została przerwana na 2 tygodnie przed pierwszą dawką;
• 6. Mają inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed rekrutacją; Wyjątki obejmują wyleczone raki in situ szyjki macicy, płaskonabłonkowe raki skóry, raki podstawnokomórkowe lub brodawkowate raki tarczycy;
• 7. Mają klinicznie niekontrolowane wysięki trzeciej przestrzeni, które uznane są przez badacza za nieodpowiednie do rekrutacji;
• 8. Mają istniejące ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub niedrożność jelit lub przewlekła biegunka;
• 9. Mają ciężkie choroby układu sercowo-naczyniowego, w tym, ale nie ograniczając się do: a) Ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia itp.; b) Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe stopnia 3 i wyżej w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; c) Klasyfikacja czynnościowa według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) ≥ stopień II lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, lub inne strukturalne choroby serca uznane przez badacza za wysokiego ryzyka; d) Badanie EKG wykazujące QTcF >450ms (mężczyźni), >470ms (kobiety) (według wzoru Fridericii: QTcF=QT/(RR^0,33)), (Uwaga: Jeśli wstępne badanie jest nieprawidłowe, ponownie zmierzyć dwa razy w ciągu 48 godzin i wziąć średnią z trzech pomiarów do oceny kwalifikowalności); e) Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥150mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100mmHg po interwencji); f) Źle kontrolowani pacjenci z cukrzycą zdefiniowani jako hemoglobina glikowana (HbA1c) ≥8,0%;
• 10. Obecnie mają aktywne infekcje i otrzymali systemowe leczenie przeciwinfekcyjne w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką (z wyłączeniem biopsji i profilaktycznego stosowania w operacjach dróg moczowych);
• 11. Mają aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B podczas badań przesiewowych (HBsAg dodatnie i HBV-DNA >500IU/ml lub dolna granica wykrywalności ośrodka badawczego [tylko gdy dolna granica wykrywalności ośrodka badawczego jest wyższa niż 500IU/ml]), aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (pacjenci z dodatnimi przeciwciałami HCV, ale HCV-RNA < dolna granica wykrywalności ośrodka badawczego mogą być rekrutowani); Pacjenci otrzymujący profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe inne niż interferon mogą być rekrutowani; Pacjenci z dodatnimi wynikami badań przesiewowych na aktywną kiłę lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV);
• 12. Mają ciężkie choroby płuc, takie jak zatorowość płucna i śródmiąższowa choroba płuc w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
• 13. Mają historię zakrzepicy żył głębokich lub jakiegokolwiek innego ciężkiego zatoru zakrzepowo-zatorowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką (zakrzepica związana z wszczepialnym portem żylnym lub cewnikiem, powierzchowna zakrzepica żylna lub zawał lakunarny nie są uważane za "ciężkie" zatory zakrzepowo-zatorowe); Znana rodzinna i/lub nabyta trombofilia, taka jak dziedziczne lub nabyte defekty białek przeciwzakrzepowych, czynników krzepnięcia, białek fibrynolitycznych lub wysokie ryzyko zakrzepowo-zatorowe z powodu nabytych czynników ryzyka;
• 14. Mają aktywne choroby krwotoczne lub inną historię krwawień stopnia ≥3 w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką; Wysokie ryzyko krwawienia spowodowane wyraźną inwazją dużych tętnic przez przerzuty nowotworowe;
• 15. Reakcje toksyczne z poprzednich terapii przeciwnowotworowych nie powróciły do ≤ stopnia 1 (ciężkość oceniona według NCI-CTCAE v6.0, z wyłączeniem łysienia i innych toksyczności uznanych przez badacza za nie stwarzające ryzyka bezpieczeństwa) lub poziomu określonego w kryteriach włączenia;
• 16. Obecnie otrzymują terapię trombolityczną lub przeciwzakrzepową (z wyłączeniem profilaktycznej terapii przeciwzakrzepowej);
• 17. Otrzymali allogeniczny przeszczep komórek macierzystych szpiku lub przeszczep narządu;
• 18. Mają historię zaburzeń psychicznych (w tym padaczki lub demencji itp.);
• 19. Uczestnicy badania mają historię nadużywania narkotyków lub mają medyczne, psychologiczne lub społeczne warunki, które mogą zakłócać udział w badaniu lub ocenę wyników badania;
• 20. Kobiece uczestniczki badania, które karmią piersią lub mają dodatnie wyniki badania krwi/moczu na ciążę w okresie badań przesiewowych;
• 21. Jakiekolwiek inne warunki uczestnika badania (takie jak psychologiczne, geograficzne lub medyczne), które nie pozwalają im na przestrzeganie procedur badania i obserwacji, lub inne okoliczności, w których uczestnik badania jest uznany przez badacza za nieodpowiedniego do rekrutacji do tego badania.