Фаза Ib/II исследования, оценивающая инъекционный ALK-N001 у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

• 1. Добровольно подписывает информированное согласие, понимает исследование и готов и способен соблюдать все процедуры исследования.
• 2. Мужчины или женщины в возрасте 18 лет и старше.
• 3. Имеет гистологически и/или цитологически подтвержденную неоперабельную и/или метастатическую распространенную солидную опухоль.
• 4. Фаза расширения дозы (Фаза Ib): Пациенты с распространенными солидными опухолями, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным, в настоящее время нет доступного стандартного лечения или которые не переносят стандартное лечение, включая, но не ограничиваясь: рак легкого, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак печени, рак молочной железы (трижды негативный рак молочной железы или рак молочной железы с низкой/ультранизкой экспрессией HER2), рак яичников, рак шейки матки и другие типы опухолей.
• 5. Фаза расширения дозы (Фаза II): Включает, но не ограничивается следующими 4 когортами: ① Когорта рака легкого (мелкоклеточный рак легкого, неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак легкого): неэффективность как минимум одной линии стандартного лечения; ② Когорта рака молочной железы (трижды негативный рак молочной железы или рак молочной железы с низкой/ультранизкой экспрессией HER2): неэффективность как минимум одной линии стандартного лечения; ③ Когорта рака яичников, рака шейки матки, рака поджелудочной железы и рака печени: неэффективность как минимум одной линии стандартного лечения; ④ Когорта рака пищевода: неэффективность как минимум одной линии стандартного лечения. Имеется документация, подтверждающая рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания после последнего противоопухолевого лечения. Если конкретный тип опухоли демонстрирует четкие сигналы противоопухолевой активности (например, достигает предустановленного порога эффективности) в ходе исследования Фазы Ib, спонсор может инициировать дополнительную когорту расширения дозы для эффективного типа опухоли во время или после исследования Фазы II, чтобы дополнительно подтвердить его эффективность и безопасность.
• 6. Согласно RECIST версии 1.1, имеется по крайней мере один измеримый опухолевый очаг. (Опухолевые очаги, расположенные в ранее облученных областях или других локально обработанных участках, как правило, не считаются измеримыми, если нет явных доказательств прогрессирования очага.)
• 7. Общее состояние по шкале Восточного кооперативного онкологического сообщества (ECOG) 0 или 1.
• 8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
• 9. Адекватная функция органов, как указано ниже: гематологическая система (без переливания крови или факторов роста гемопоэза в течение 14 дней): абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×10⁹/л, тромбоциты ≥90×10⁹/л, гемоглобин ≥90 г/л; функция печени: общий билирубин ≤1,5×ВГН, аланинаминотрансфераза ≤3×ВГН (≤5×ВГН у пациентов с метастазами в печень или раком печени), аспартатаминотрансфераза ≤3×ВГН (≤5×ВГН у пациентов с метастазами в печень или раком печени); функция почек: креатинин ≤1,5×ВГН, клиренс креатинина ≥50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта (требуется только если креатинин >1,5×ВГН); коагуляционная функция: активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5×ВГН, международное нормализованное отношение ≤1,5×ВГН.
• 10. Участники-мужчины и женщины детородного возраста должны согласиться использовать негормональные методы контрацепции с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы.

Критерии исключения:

• 1. Получали противоопухолевые терапии, такие как химиотерапия, лучевая терапия (местная лучевая терапия костей в течение 2 недель), биологическая терапия, макромолекулярная таргетная терапия, иммунотерапия или терапия TIL-клетками в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, включая следующее: Получали противораковую эндокринную терапию (за исключением агонистов или ингибиторов ГнРГ, заместительной гормональной терапии или контрацептивов), пероральные фторпиримидины, малые молекулярные таргетные препараты, а также традиционные китайские лекарства с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого препарата (в зависимости от того, что длиннее); Получали терапию CAR-T, CAR-NK клетками или противоопухолевой вакциной в течение 3 месяцев до использования исследуемого препарата; Получали инъекцию инактивированной вирусной вакцины в течение 2 недель до использования исследуемого препарата, или инъекцию неинактивированной вирусной вакцины в течение 4 недель до использования исследуемого препарата; Получали другие не указанные в списке исследуемые препараты в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения до использования исследуемого препарата (в зависимости от того, что короче);
• 2. Использовали сильные индукторы или сильные ингибиторы CYP3A4 в течение 7 дней до первой дозы или нуждаются в их использовании в ходе исследования;
• 3. Ранее использовали аналоги DXD, иринотекан и другие препараты;
• 4. Имеют известный анамнез тяжелых аллергических реакций (степень ≥3 по NCI-CTCAE v6.0) на компоненты препаратов, используемых в исследовании;
• 5. Имеют метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или лептоменингеальные метастазы; Участники исследования с лечеными метастазами в головной мозг могут участвовать в этом исследовании, если метастатические очаги в головном мозге стабильны как минимум в течение 1 месяца, нет признаков новых или увеличенных метастазов в головной мозг, и стероидная терапия была прекращена за 2 недели до первой дозы;
• 6. Имеют другие злокачественные опухоли в течение 5 лет до включения в исследование; Исключения включают излеченный рак in situ шейки матки, плоскоклеточный рак кожи, базальноклеточный рак или папиллярный рак щитовидной железы;
• 7. Имеют клинически неконтролируемые выпоты в третьи пространства, которые, по мнению исследователя, делают их непригодными для включения;
• 8. Имеют ранее существовавшие тяжелые заболевания пищеварительной системы, такие как хронические воспалительные заболевания кишечника и/или кишечная непроходимость или хроническая диарея;
• 9. Имеют тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь: a) Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада второй-третьей степени и т.д.; b) Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, инсульт или другие сердечно-сосудистые события степени ≥3 в течение 6 месяцев до первой дозы; c) Функциональный класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ II степени или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, или другие структурные заболевания сердца, которые исследователь считает высокорисковыми; d) ЭКГ-исследование показывает QTcF >450 мс (мужчины), >470 мс (женщины) (по формуле Фридерича: QTcF=QT/(RR^0,33)), (Примечание: если первоначальное исследование аномально, повторно измерьте дважды в течение 48 часов и возьмите среднее значение трех измерений для определения соответствия критериям); e) Клинически неконтролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. после вмешательства); f) Пациенты с плохо контролируемым диабетом, определяемым как гликированный гемоглобин (HbA1c) ≥8,0%;
• 10. В настоящее время имеют активные инфекции и получали системное противомикробное лечение в течение 2 недель до первой дозы (за исключением биопсии и профилактического применения при урологических операциях);
• 11. Имеют активный гепатит B во время скрининга (HBsAg положительный и ДНК HBV >500 МЕ/мл или нижний предел обнаружения в исследовательском центре [только если нижний предел обнаружения в исследовательском центре выше 500 МЕ/мл]), активный гепатит C (пациенты с положительными антителами к HCV, но РНК HCV < нижнего предела обнаружения в исследовательском центре, могут быть включены); Пациенты, получающие профилактическое противовирусное лечение, кроме интерферона, могут быть включены; Пациенты с положительными результатами скрининга на активный сифилис или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ);
• 12. Имели тяжелые заболевания легких, такие как тромбоэмболия легочной артерии и интерстициальное заболевание легких, в течение 6 месяцев до первой дозы;
• 13. Имели анамнез тромбоза глубоких вен или любой другой тяжелой тромбоэмболии в течение 6 месяцев до первой дозы (тромбоз, связанный с имплантируемым венозным портом или катетером, поверхностный венозный тромбоз или лакунарный инфаркт не считаются «тяжелой» тромбоэмболией); Известные семейные и/или приобретенные тромбофилии, такие как наследственные или приобретенные дефекты антикоагулянтных белков, факторов свертывания, фибринолитических белков, или высокий тромбоэмболический риск из-за приобретенных факторов риска;
• 14. Имеют активные геморрагические заболевания или другой анамнез кровотечений степени ≥3 в течение 4 недель до первой дозы; Высокий риск кровотечения, вызванный явной инвазией крупных артерий метастазами опухоли;
• 15. Токсические реакции от предыдущих противоопухолевых методов лечения не восстановились до степени ≤1 (тяжесть оценивается по NCI-CTCAE v6.0, за исключением алопеции и других токсичностей, которые исследователь считает не несущими рисков безопасности) или уровня, указанного в критериях включения;
• 16. В настоящее время получают тромболитическую или антикоагулянтную терапию (за исключением профилактической антикоагулянтной терапии);
• 17. Перенесли аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацию органов;
• 18. Имеют анамнез психических расстройств (включая эпилепсию или деменцию и т.д.);
• 19. Участники исследования имеют анамнез злоупотребления наркотиками, или имеют медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию в исследовании или оценке результатов исследования;
• 20. Участницы исследования, которые кормят грудью или имеют положительные результаты анализа крови/мочи на беременность в период скрининга;
• 21. Любые другие условия участника исследования (такие как психологические, географические или медицинские условия), которые не позволяют им соблюдать исследование и процедуры последующего наблюдения, или другие обстоятельства, при которых, по мнению исследователя, участник исследования не подходит для включения в это исследование.