Uno Studio di Fase Ib/II che Valuta l'ALK-N001 Iniettabile in Pazienti con Tumori Solidi Avanzati

Criteri di inclusione:

• 1. Firma volontariamente il modulo di consenso informato, comprende lo studio ed è disposto e in grado di rispettare tutte le procedure dello studio.
• 2. Maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni.
• 3. Ha un tumore solido avanzato non resecabile e/o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente.
• 4. Fase di espansione della dose (Fase Ib): Pazienti con tumori solidi avanzati che hanno fallito il trattamento standard, per i quali non è attualmente disponibile un trattamento standard o che sono intolleranti al trattamento standard, inclusi ma non limitati a cancro del polmone, cancro del pancreas, cancro dell'esofago, cancro del fegato, cancro al seno (carcinoma mammario triplo negativo o carcinoma mammario con bassa/ultra-bassa espressione di HER2), cancro ovarico, cancro cervicale e altri tipi di tumore.
• 5. Fase di espansione della dose (Fase II): Include ma non si limita alle seguenti 4 coorti: ① Coorte cancro del polmone (carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso, carcinoma polmonare a cellule squamose): Fallimento di almeno una linea di trattamento standard; ② Coorte cancro al seno (carcinoma mammario triplo negativo o carcinoma mammario con bassa/ultra-bassa espressione di HER2): Fallimento di almeno una linea di trattamento standard; ③ Coorte cancro ovarico, cancro cervicale, cancro del pancreas e cancro del fegato: Fallimento di almeno una linea di trattamento standard; ④ Coorte cancro dell'esofago: Fallimento di almeno una linea di trattamento standard. Esiste documentazione che conferma una progressione della malattia radiologicamente confermata dopo l'ultimo trattamento antitumorale. Se un tipo specifico di tumore mostra segnali chiari di attività antitumorale (ad esempio, raggiungendo la soglia di efficacia preimpostata) durante lo studio di Fase Ib, lo sponsor può avviare una coorte aggiuntiva di espansione della dose per il tipo di tumore efficace durante o dopo lo studio di Fase II, per verificarne ulteriormente l'efficacia e la sicurezza.
• 6. Secondo RECIST Versione 1.1, c'è almeno una lesione tumorale misurabile. (Le lesioni tumorali situate in aree precedentemente irradiate o in altri siti trattati localmente generalmente non sono considerate misurabili, a meno che non vi sia chiara evidenza di progressione della lesione.)
• 7. Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
• 8. Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 3 mesi.
• 9. Funzione d'organo adeguata come segue: sistema ematologico (nessuna trasfusione di sangue o fattore di crescita ematopoietico entro 14 giorni): conta assoluta dei neutrofili ≥1.5×10⁹/L, piastrine ≥90×10⁹/L, emoglobina ≥90 g/L; funzione epatica: bilirubina totale ≤1.5×ULN, alanina aminotransferasi ≤3×ULN (≤5×ULN in pazienti con metastasi epatiche o cancro del fegato), aspartato aminotransferasi ≤3×ULN (≤5×ULN in pazienti con metastasi epatiche o cancro del fegato); funzione renale: creatinina ≤1.5×ULN, clearance della creatinina ≥50 mL/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault (richiesta solo se creatinina >1.5×ULN); funzione coagulativa: tempo di tromboplastina parziale attivato ≤1.5×ULN, rapporto internazionale normalizzato ≤1.5×ULN.
• 10. I soggetti maschi e le femmine in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive non farmacologiche dalla firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

• 1. Aver ricevuto terapie antitumorali come chemioterapia, radioterapia (radioterapia ossea locale entro 2 settimane), terapia biologica, terapia mirata a macromolecole, immunoterapia o terapia cellulare TIL entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, comprese le seguenti: Aver ricevuto terapia endocrina antitumorale (esclusi agonisti o inibitori del GnRH, terapia sostitutiva endocrina o contraccettivi), fluoropirimidine orali, farmaci mirati a piccole molecole nonché medicine tradizionali cinesi con indicazioni antitumorali entro 2 settimane o 5 emivite prima della prima dose del farmaco in studio (a seconda di quale sia più lungo); Aver ricevuto terapia cellulare CAR-T, CAR-NK o terapia vaccinale antitumorale entro 3 mesi prima dell'uso del farmaco in studio; Aver ricevuto iniezione di vaccino virale inattivato entro 2 settimane prima dell'uso del farmaco in studio, o iniezione di vaccino virale non inattivato entro 4 settimane prima dell'uso del farmaco in studio; Aver ricevuto altri farmaci sperimentali non elencati entro 4 settimane o 5 emivite prima dell'uso del farmaco in studio (a seconda di quale sia più breve);
• 2. Aver utilizzato induttori forti o inibitori forti del CYP3A4 entro 7 giorni prima della prima dose o averne bisogno durante lo studio;
• 3. Aver precedentemente utilizzato analoghi del DXD, irinotecano e altri farmaci;
• 4. Avere una storia nota di gravi reazioni allergiche (grado NCI-CTCAE v6.0 ≥3) ai componenti delle preparazioni utilizzate nella sperimentazione;
• 5. Avere metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e/o metastasi leptomeningee; I partecipanti allo studio con metastasi cerebrali trattate possono partecipare a questo studio se le lesioni metastatiche cerebrali sono state stabili per almeno 1 mese, non ci sono evidenze di nuove metastasi cerebrali o di metastasi cerebrali ingrandite e la terapia steroidea è stata interrotta per 2 settimane prima della prima dose;
• 6. Avere altri tumori maligni entro 5 anni prima dell'arruolamento; Eccezioni includono carcinoma in situ della cervice curato, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma a cellule basali o carcinoma papillare della tiroide;
• 7. Avere versamenti del terzo spazio clinicamente non controllati che sono ritenuti non idonei per l'arruolamento dallo sperimentatore;
• 8. Avere malattie digestive gravi preesistenti come malattie infiammatorie intestinali croniche e/o ostruzione intestinale o diarrea cronica;
• 9. Avere malattie cardiovascolari gravi, incluse ma non limitate a: a) Gravi anomalie del ritmo o della conduzione cardiaca, come aritmie ventricolari che richiedono intervento clinico, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, ecc.; b) Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, ictus o altri eventi cardiovascolari di grado 3 e superiore entro 6 mesi prima della prima dose; c) Classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) ≥ grado II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) <50%, o altre malattie cardiache strutturali giudicate ad alto rischio dallo sperimentatore; d) Esame ECG che mostra QTcF >450ms (maschio), >470ms (femmina) (secondo la formula di Fridericia: QTcF=QT/(RR^0.33)), (Nota: Se l'esame iniziale è anormale, ripetere la misurazione due volte entro 48 ore e prendere la media delle tre misurazioni per giudicare l'idoneità); e) Ipertensione clinicamente non controllata (pressione sanguigna sistolica ≥150mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥100mmHg dopo intervento); f) Pazienti diabetici scarsamente controllati definiti come emoglobina glicata (HbA1c) ≥8.0%;
• 10. Attualmente avere infezioni attive e aver ricevuto trattamento antinfettivo sistemico entro 2 settimane prima della prima dose (esclusi biopsia e uso profilattico per chirurgia delle vie urinarie);
• 11. Avere epatite B attiva durante lo screening (HBsAg positivo e HBV-DNA >500IU/ml o il limite inferiore di rilevamento del centro di studio [solo quando il limite inferiore di rilevamento del centro di studio è superiore a 500IU/ml]), epatite C attiva (i pazienti con anticorpi HCV positivi ma HCV-RNA < il limite inferiore di rilevamento del centro di studio possono essere arruolati); Sono ammessi pazienti che ricevono trattamento antivirale preventivo diverso dall'interferone; Pazienti con risultati di screening positivi per sifilide attiva o virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
• 12. Avere malattie polmonari gravi come embolia polmonare e malattia polmonare interstiziale entro 6 mesi prima della prima dose;
• 13. Avere una storia di trombosi venosa profonda o qualsiasi altra grave tromboembolia entro 6 mesi prima della prima dose (trombosi correlata a porto venoso impiantabile o catetere, trombosi venosa superficiale o infarto lacunare non sono considerati tromboembolie "gravi"); Trombofilia familiare e/o acquisita nota, come difetti ereditari o acquisiti delle proteine anticoagulanti, dei fattori della coagulazione, delle proteine fibrinolitiche, o alto rischio tromboembolico dovuto a fattori di rischio acquisiti;
• 14. Avere malattie emorragiche attive o altra storia di emorragia di grado ≥3 entro 4 settimane prima della prima dose; Alto rischio di sanguinamento causato da evidente invasione di grandi arterie da metastasi tumorali;
• 15. Le reazioni tossiche dei precedenti trattamenti antitumorali non si sono riprese a ≤ grado 1 (gravità valutata secondo NCI-CTCAE v6.0, esclusa alopecia e altre tossicità giudicate senza rischi di sicurezza dallo sperimentatore) o al livello specificato nei criteri di inclusione;
• 16. Attualmente ricevere terapia trombolitica o anticoagulante (esclusa terapia anticoagulante profilattica);
• 17. Aver ricevuto trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogenico o trapianto d'organo;
• 18. Avere una storia di disturbi mentali (inclusi epilessia o demenza, ecc.);
• 19. I partecipanti allo studio hanno una storia di abuso di droghe, o hanno condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione allo studio o la valutazione dei risultati dello studio;
• 20. Partecipanti femminili allo studio che stanno allattando o hanno risultati positivi di gravidanza nel sangue/urine durante il periodo di screening;
• 21. Qualsiasi altra condizione del partecipante allo studio (come condizioni psicologiche, geografiche o mediche) che non gli permetta di rispettare le procedure dello studio e di follow-up, o altre circostanze in cui il partecipante allo studio è ritenuto non idoneo per l'arruolamento in questo studio dallo sperimentatore.