En fas Ib/II-studie som utvärderar injicerbar ALK-N001 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• 1. Frivilligt undertecknar informerat samtyckesformulär, förstår studien och är villig och kapabel att följa alla studieprocedurer.
• 2. Man eller kvinna 18 år eller äldre.
• 3. Har histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad oresekabel och/eller metastaserad avancerad solid tumör.
• 4. Dosexpansionsfas (Fas Ib): Patienter med avancerade solida tumörer som har misslyckats med standardbehandling, för närvarande inte har standardbehandling tillgänglig eller är intoleranta mot standardbehandling, inklusive men inte begränsat till lungcancer, pankreascancer, esofaguscancer, levercancer, bröstcancer (trippelnegativ bröstcancer eller HER2 låg/ultralåg uttrycksbröstcancer), äggstockscancer, livmoderhalscancer och andra tumörtyper.
• 5. Dosexpansionsfas (Fas II): Inkluderar men inte begränsat till följande 4 kohorter: ① Lungcancerkohort (småcellig lungcancer, icke-squamös icke-småcellig lungcancer, squamös cell lungcancer): Misslyckats med minst en linje standardbehandling; ② Bröstcancerkohort (trippelnegativ bröstcancer eller HER2 låg/ultralåg uttrycksbröstcancer): Misslyckats med minst en linje standardbehandling; ③ Äggstockscancer, livmoderhalscancer, pankreascancer och levercancerkohort: Misslyckats med minst en linje standardbehandling; ④ Esofaguscancerkohort: Misslyckats med minst en linje standardbehandling. Det finns dokumentation som bekräftar radiologiskt bekräftad sjukdomsprogression efter den senaste antitumörbehandlingen. Om en specifik tumörtyp visar tydliga antitumöraktivitetsignaler (t.ex. uppfyller den förinställda effektgränsen) under Fas Ib-studien, kan sponsor initiera ytterligare en dosexpansionskohort för den effektiva tumörtypen under eller efter Fas II-studien, för att ytterligare verifiera dess effektivitet och säkerhet.
• 6. Enligt RECIST Version 1.1 finns minst en mätbar tumörlesion. (Tumörlesioner belägna i tidigare bestrålade områden eller andra lokalt behandlade platser betraktas generellt inte som mätbara, om det inte finns tydliga bevis på progression av lesionen.)
• 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.
• 8. Förväntad överlevnadstid ≥ 3 månader.
• 9. Tillräcklig organfunktion enligt följande: hematologiskt system (ingen blodtransfusion eller hematopoetisk tillväxtfaktor inom 14 dagar): absolut neutrofilt antal ≥1.5×10⁹/L, trombocyter ≥90×10⁹/L, hemoglobin ≥90 g/L; leverfunktion: totalt bilirubin ≤1.5×ULN, alaninaminotransferas ≤3×ULN (≤5×ULN hos patienter med levermetastas eller levercancer), aspartataminotransferas ≤3×ULN (≤5×ULN hos patienter med levermetastas eller levercancer); njurfunktion: kreatinin ≤1.5×ULN, kreatininclearance ≥50 mL/min beräknat med Cockcroft-Gault formel (krävs endast om kreatinin >1.5×ULN); koagulationsfunktion: aktiverad partiell tromboplastintid ≤1.5×ULN, internationellt normaliserat förhållande ≤1.5×ULN.
• 10. Manliga deltagare och kvinnor i barnafödande ålder måste samtycka till att använda icke-farmakologiska preventivmedel från undertecknandet av informerat samtycke tills 6 månader efter den sista dosen.

Exklusionskriterier:

• 1. Har fått antitumörbehandlingar som kemoterapi, strålbehandling (lokal benstrålbehandling inom 2 veckor), biologisk terapi, makromolekylär målriktad terapi, immunterapi eller TIL-cellterapi inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet, inklusive följande: Har fått antikancer endokrin terapi (exklusive GnRH-agonister eller hämmare, endokrin ersättningsterapi eller preventivmedel), orala fluoropyrimidiner, småmolekylära målriktade läkemedel samt traditionell kinesisk medicin med antitumörindikationer inom 2 veckor eller 5 halveringstider före första dosen av studieläkemedlet (vilket som är längre); Har fått CAR-T, CAR-NK-cellterapi eller tumörvaccinterapi inom 3 månader före användning av studieläkemedlet; Har fått inaktiverat virusvaccininjektion inom 2 veckor före användning av studieläkemedlet, eller icke-inaktiverat virusvaccininjektion inom 4 veckor före användning av studieläkemedlet; Har fått andra ej listade kliniska prövningsläkemedel inom 4 veckor eller 5 halveringstider före användning av studieläkemedlet (vilket som är kortare);
• 2. Har använt CYP3A4 starka induktorer eller starka hämmare inom 7 dagar före första dosen eller behöver använda dem under studien;
• 3. Har tidigare använt DXD-analoger, irinotekan och andra läkemedel;
• 4. Har en känd historia av svåra allergiska reaktioner (NCI-CTCAE v6.0 grad ≥3) mot komponenterna i preparaten som används i försöket;
• 5. Har centrala nervsystemets (CNS) metastaser och/eller leptomeningeala metastaser; Studiedeltagare med behandlade hjärnmetastaser tillåts delta i denna studie om hjärnmetastaslesionerna har varit stabila i minst 1 månad, det inte finns några bevis på nya eller förstorade hjärnmetastaser och steroidterapi har avbrutits i 2 veckor före första dosen;
• 6. Har andra maligna tumörer inom 5 år före inkludering; Undantag inkluderar botad carcinoma in situ i livmoderhalsen, kutana squamösa cellcarcinom, basalceller eller papillärt tyreoideacarcinom;
• 7. Har kliniskt okontrollerade tredje-rummets effusioner som bedöms olämpliga för inkludering av undersökaren;
• 8. Har förut existerande svåra matsmältningssjukdomar som kronisk inflammatorisk tarmsjukdom och/eller tarmobstruktion eller kronisk diarré;
• 9. Har svåra kardiovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till: a) Svåra hjärtrytmier eller ledningsabnormaliteter, såsom ventrikulära arytmier som kräver klinisk intervention, andra till tredje gradens atrioventrikulära block etc.; b) Akut koronart syndrom, kongestiv hjärtsvikt, stroke eller andra grad 3 och ovan kardiovaskulära händelser inom 6 månader före första dosen; c) New York Heart Association (NYHA) funktionell klassificering ≥ grad II eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) <50%, eller andra strukturella hjärtsjukdomar bedömda som högrisk av undersökaren; d) EKG-undersökning visar QTcF >450ms (man), >470ms (kvinna) (enligt Fridericia formel: QTcF=QT/(RR^0.33)), (Notera: Om initial undersökning är abnormal, mät om två gånger inom 48 timmar och ta genomsnittet av tre mätningar för att bedöma berättigande); e) Kliniskt okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥150mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100mmHg efter intervention); f) Dåligt kontrollerade diabetiker definierade som glykosylerat hemoglobin (HbA1c) ≥8.0%;
• 10. Har för närvarande aktiva infektioner och har fått systemisk antiinfektiv behandling inom 2 veckor före första dosen (exklusive biopsi och profylaktisk användning för urinvägsoperation);
• 11. Har aktiv hepatit B under screening (HBsAg positiv och HBV-DNA >500IU/ml eller nedre detektionsgräns för studienheten [endast när nedre detektionsgräns för studienheten är högre än 500IU/ml]), aktiv hepatit C (patienter med positiva HCV-antikroppar men HCV-RNA < nedre detektionsgräns för studienheten tillåts inkluderas); Patienter som får profylaktisk antiviral behandling annan än interferon tillåts inkluderas; Patienter med positiva screeningresultat för aktiv syfilis eller humant immunbristvirus (HIV);
• 12. Har svåra lungsjukdomar som lungemboli och interstitiell lungsjukdom inom 6 månader före första dosen;
• 13. Har en historia av djup ventrombos eller någon annan svår tromboembolism inom 6 månader före första dosen (implanterbar venös accessport eller kateterrelaterad trombos, ytlig ventrombos eller lakunär infarkt betraktas inte som "svår" tromboembolism); Kända familjära och/eller förvärvade trombofili, såsom ärftliga eller förvärvade defekter i antikoagulantproteiner, koagulationsfaktorer, fibrinolyticproteiner eller hög tromboembolisk risk på grund av förvärvade riskfaktorer;
• 14. Har aktiva hemorragiska sjukdomar eller annan grad ≥3 blödningshistoria inom 4 veckor före första dosen; Hög blödningsrisk orsakad av uppenbar invasion av stora artärer av tumörmetastaser;
• 15. Toxiska reaktioner från tidigare antitumörbehandlingar har inte återhämtats till ≤ grad 1 (allvarlighet bedömd enligt NCI-CTCAE v6.0, exklusive håravfall och andra toxiciteter bedömda att inte ha säkerhetsrisker av undersökaren) eller nivån specificerad i inklusionskriterierna;
• 16. Får för närvarande trombolytisk eller antikoagulant terapi (exklusive profylaktisk antikoagulant terapi);
• 17. Har fått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller organtransplantation;
• 18. Har en historia av psykiska störningar (inklusive epilepsi eller demens etc.);
• 19. Studiedeltagare har en historia av drogmissbruk, eller har medicinska, psykologiska eller sociala förhållanden som kan störa studiedeltagande eller utvärdering av studieresultat;
• 20. Kvinnliga studiedeltagare som ammar eller har positiva blod/urin graviditetsresultat under screeningperioden;
• 21. Eventuella andra förhållanden hos studiedeltagaren (såsom psykologiska, geografiska eller medicinska förhållanden) som inte tillåter dem att följa studien och uppföljningsprocedurer, eller andra omständigheter där studiedeltagaren bedöms olämplig för inkludering i denna studie av undersökaren.