Un estudio de fase Ib/II que evalúa el ALK-N001 inyectable en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• 1. Firma voluntaria del formulario de consentimiento informado, comprende el estudio y está dispuesto y es capaz de cumplir con todos los procedimientos del estudio.
• 2. Hombre o mujer de 18 años o más.
• 3. Tiene un tumor sólido avanzado irresecable y/o metastásico confirmado histológica y/o citológicamente.
• 4. Fase de expansión de dosis (Fase Ib): Pacientes con tumores sólidos avanzados que han fracasado en el tratamiento estándar, actualmente no tienen tratamiento estándar disponible o son intolerantes al tratamiento estándar, incluyendo pero no limitado a cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer de mama (cáncer de mama triple negativo o cáncer de mama con expresión baja/ultrabaja de HER2), cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino y otros tipos de tumores.
• 5. Fase de expansión de dosis (Fase II): Incluyendo pero no limitado a las siguientes 4 cohortes: ① Cohorte de cáncer de pulmón (cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón no microcítico no escamoso, cáncer de pulmón de células escamosas): Fracaso de al menos una línea de tratamiento estándar; ② Cohorte de cáncer de mama (cáncer de mama triple negativo o cáncer de mama con expresión baja/ultrabaja de HER2): Fracaso de al menos una línea de tratamiento estándar; ③ Cohorte de cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas y cáncer de hígado: Fracaso de al menos una línea de tratamiento estándar; ④ Cohorte de cáncer de esófago: Fracaso de al menos una línea de tratamiento estándar. Existe documentación que confirma la progresión radiológica de la enfermedad después del último tratamiento antitumoral. Si un tipo de tumor específico muestra señales claras de actividad antitumoral (por ejemplo, cumpliendo con el umbral de eficacia preestablecido) durante el estudio de Fase Ib, el patrocinador puede iniciar una cohorte de expansión de dosis adicional para el tipo de tumor efectivo durante o después del estudio de Fase II, para verificar aún más su eficacia y seguridad.
• 6. Según RECIST Versión 1.1, existe al menos una lesión tumoral medible. (Las lesiones tumorales ubicadas en áreas previamente irradiadas u otros sitios tratados localmente generalmente no se consideran medibles, a menos que haya evidencia clara de progresión de la lesión).
• 7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• 8. Tiempo de supervivencia esperado de ≥ 3 meses.
• 9. Función orgánica adecuada de la siguiente manera: sistema hematológico (sin transfusión de sangre o factor de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días): recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×10⁹/L, plaquetas ≥90×10⁹/L, hemoglobina ≥90 g/L; función hepática: bilirrubina total ≤1,5×ULN, alanina aminotransferasa ≤3×ULN (≤5×ULN en pacientes con metástasis hepática o cáncer de hígado), aspartato aminotransferasa ≤3×ULN (≤5×ULN en pacientes con metástasis hepática o cáncer de hígado); función renal: creatinina ≤1,5×ULN, depuración de creatinina ≥50 mL/min calculada por la fórmula de Cockcroft-Gault (requerida solo si creatinina >1,5×ULN); función de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activado ≤1,5×ULN, razón normalizada internacional ≤1,5×ULN.
• 10. Los sujetos masculinos y las mujeres con potencial reproductivo deben acordar usar medidas anticonceptivas no farmacológicas desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis.

Criterios de exclusión:

• 1. Haber recibido terapias antitumorales como quimioterapia, radioterapia (radioterapia ósea local dentro de las 2 semanas), terapia biológica, terapia dirigida a macromoléculas, inmunoterapia o terapia con células TIL dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, incluyendo lo siguiente: Haber recibido terapia endocrina anticancerosa (excluyendo agonistas o inhibidores de GnRH, terapia de reemplazo endocrino o anticonceptivos), fluoropirimidinas orales, fármacos dirigidos de molécula pequeña así como medicinas tradicionales chinas con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias previas a la primera dosis del fármaco del estudio (lo que sea más largo); Haber recibido terapia con células CAR-T, CAR-NK o terapia con vacuna tumoral dentro de los 3 meses previos al uso del fármaco del estudio; Haber recibido inyección de vacuna viral inactivada dentro de las 2 semanas previas al uso del fármaco del estudio, o inyección de vacuna viral no inactivada dentro de las 4 semanas previas al uso del fármaco del estudio; Haber recibido otros fármacos de ensayos clínicos no listados dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias previas al uso del fármaco del estudio (lo que sea más corto);
• 2. Haber usado inductores fuertes o inhibidores fuertes de CYP3A4 dentro de los 7 días previos a la primera dosis o necesitar usarlos durante el estudio;
• 3. Haber usado previamente análogos de DXD, irinotecán y otros fármacos;
• 4. Tener un historial conocido de reacciones alérgicas graves (grado ≥3 según NCI-CTCAE v6.0) a los componentes de las preparaciones utilizadas en el ensayo;
• 5. Tener metástasis del sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis leptomeníngeas; Se permite que los participantes del estudio con metástasis cerebrales tratadas participen en este estudio si las lesiones metastásicas cerebrales han estado estables durante al menos 1 mes, no hay evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas, y se ha suspendido la terapia con esteroides durante 2 semanas antes de la primera dosis;
• 6. Tener otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores al reclutamiento; Las excepciones incluyen carcinoma in situ de cuello uterino curado, carcinoma de células escamosas cutáneo, carcinoma basocelular o carcinoma papilar de tiroides;
• 7. Tener efusiones del tercer espacio clínicamente incontroladas que el investigador considere inadecuadas para el reclutamiento;
• 8. Tener enfermedades digestivas graves preexistentes como enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/o obstrucción intestinal o diarrea crónica;
• 9. Tener enfermedades cardiovasculares graves, incluyendo pero no limitado a: a) Anormalidades graves del ritmo o conducción cardíaca, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de segundo a tercer grado, etc.; b) Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares de grado 3 y superiores dentro de los 6 meses previos a la primera dosis; c) Clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) ≥ grado II o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%, u otras enfermedades cardíacas estructurales juzgadas de alto riesgo por el investigador; d) Examen de ECG que muestre QTcF >450ms (hombre), >470ms (mujer) (según la fórmula de Fridericia: QTcF=QT/(RR^0,33)), (Nota: Si el examen inicial es anormal, volver a medir dos veces dentro de 48 horas y tomar el promedio de tres mediciones para juzgar la elegibilidad); e) Hipertensión clínicamente incontrolada (presión arterial sistólica ≥150mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100mmHg después de la intervención); f) Pacientes diabéticos mal controlados definidos como hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥8,0%;
• 10. Tener actualmente infecciones activas y haber recibido tratamiento antinfeccioso sistémico dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis (excluyendo biopsia y uso profiláctico para cirugía del tracto urinario);
• 11. Tener hepatitis B activa durante el cribado (HBsAg positivo y ADN-VHB >500UI/ml o el límite inferior de detección del centro de estudio [solo cuando el límite inferior de detección del centro de estudio sea superior a 500UI/ml]), hepatitis C activa (se permite el reclutamiento de pacientes con anticuerpos contra VHC positivos pero ARN-VHC < el límite inferior de detección del centro de estudio); Se permite el reclutamiento de pacientes que reciben tratamiento antiviral preventivo distinto de interferón; Pacientes con resultados de cribado positivos para sífilis activa o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
• 12. Tener enfermedades pulmonares graves como embolia pulmonar y enfermedad pulmonar intersticial dentro de los 6 meses previos a la primera dosis;
• 13. Tener un historial de trombosis venosa profunda o cualquier otra tromboembolia grave dentro de los 6 meses previos a la primera dosis (la trombosis relacionada con puerto de acceso venoso implantable o catéter, trombosis venosa superficial o infarto lacunar no se consideran tromboembolias "graves"); Trombofilia familiar y/o adquirida conocida, como defectos hereditarios o adquiridos en proteínas anticoagulantes, factores de coagulación, proteínas fibrinolíticas, o alto riesgo tromboembólico debido a factores de riesgo adquiridos;
• 14. Tener enfermedades hemorrágicas activas u otro historial de hemorragia de grado ≥3 dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis; Alto riesgo de sangrado causado por invasión evidente de arterias grandes por metástasis tumorales;
• 15. Las reacciones tóxicas de tratamientos antitumorales previos no se han recuperado a ≤ grado 1 (gravedad evaluada según NCI-CTCAE v6.0, excluyendo alopecia y otras toxicidades juzgadas sin riesgos de seguridad por el investigador) o al nivel especificado en los criterios de inclusión;
• 16. Estar recibiendo actualmente terapia trombolítica o anticoagulante (excluyendo terapia anticoagulante profiláctica);
• 17. Haber recibido trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos;
• 18. Tener un historial de trastornos mentales (incluyendo epilepsia o demencia, etc.);
• 19. Los participantes del estudio tienen un historial de abuso de drogas, o tienen condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio;
• 20. Las participantes del estudio que están amamantando o tienen resultados positivos de embarazo en sangre/orina durante el período de cribado;
• 21. Cualquier otra condición del participante del estudio (como condiciones psicológicas, geográficas o médicas) que no le permita cumplir con el estudio y los procedimientos de seguimiento, u otras circunstancias donde el participante del estudio sea considerado inadecuado para el reclutamiento en este estudio por el investigador.