En fase Ib/II-undersøgelse, der evaluerer injicerbart ALK-N001 hos patienter med fremskredne solide tumorer

Inklusionskriterier:

• 1. Frivilligt underskriver informeret samtykkeformular, forstår studiet og er villig og i stand til at overholde alle studieprocedurer.
• 2. Mand eller kvinde i alderen 18 år eller ældre.
• 3. Har histologisk og/eller cytologisk bekræftet uoperabel og/eller metastatisk fremskreden solid tumor.
• 4. Dosisudvidelsesfase (Fase Ib): Patienter med fremskredne solide tumorer, som har fejlet standardbehandling, i øjeblikket ikke har tilgængelig standardbehandling, eller er intolerante over for standardbehandling, herunder men ikke begrænset til lungekræft, bugspytkirtelkræft, spiserørskræft, leverkræft, brystkræft (triple-negativ brystkræft eller HER2 lav/ultralav udtryk brystkræft), æggestokkræft, livmoderhalskræft og andre tumortyper.
• 5. Dosisudvidelsesfase (Fase II): Inkluderer men ikke begrænset til følgende 4 kohorter: ① Lungekræftkohorte (småcellet lungekræft, ikke-pladecelle ikke-småcellet lungekræft, pladecelle lungekræft): Fejlet mindst én linje standardbehandling; ② Brystkræftkohorte (triple-negativ brystkræft eller HER2 lav/ultralav udtryk brystkræft): Fejlet mindst én linje standardbehandling; ③ Æggestokkræft, Livmoderhalskræft, Bugspytkirtelkræft og Leverkræftkohorte: Fejlet mindst én linje standardbehandling; ④ Spiserørskræftkohorte: Fejlet mindst én linje standardbehandling. Der er dokumentation, der bekræfter radiologisk bekræftet sygdomsprogression efter den sidste antikræftbehandling. Hvis en specifik tumortype viser klare antikræftaktivitetssignaler (f.eks. opfylder det forudindstillede effektgrænseværdi) under Fase Ib-studiet, kan sponsor starte en yderligere dosisudvidelseskohorte for den effektive tumortype under eller efter Fase II-studiet for yderligere at verificere dens effektivitet og sikkerhed.
• 6. Ifølge RECIST Version 1.1 er der mindst én målebar tumorlæsion. (Tumorlæsioner placeret i tidligere bestrålede områder eller andre lokalt behandlede steder betragtes generelt ikke som målelige, medmindre der er klare beviser for læsionens progression.)
• 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1.
• 8. Forventet overlevelsesstid på ≥ 3 måneder.
• 9. Tilstrækkelig organfunktion som følger: hæmatologisk system (ingen blodtransfusion eller hæmatopoietisk vækstfaktor inden for 14 dage): absolut neutrofilantal ≥1,5×10⁹/L, trombocytter ≥90×10⁹/L, hæmoglobin ≥90 g/L; leverfunktion: totalt bilirubin ≤1,5×ULN, alaninaminotransferase ≤3×ULN (≤5×ULN hos patienter med levermetastase eller leverkræft), aspartataminotransferase ≤3×ULN (≤5×ULN hos patienter med levermetastase eller leverkræft); nyrefunktion: kreatinin ≤1,5×ULN, kreatininclearance ≥50 mL/min beregnet med Cockcroft-Gault formel (kun påkrævet hvis kreatinin >1,5×ULN); koagulationsfunktion: aktiveret partiel tromboplastintid ≤1,5×ULN, international normaliseret ratio ≤1,5×ULN.
• 10. Mandlige forsøgspersoner og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge ikke-farmakologiske præventionsforanstaltninger fra underskrivelse af informeret samtykke indtil 6 måneder efter den sidste dosis.

Eksklusionskriterier:

• 1. Har modtaget antikræftbehandlinger såsom kemoterapi, stråleterapi (lokal knoglestråleterapi inden for 2 uger), biologisk terapi, makromolekylær målrettet terapi, immunterapi eller TIL-celleterapi inden for 4 uger før første dosis af studielægemidlet, herunder følgende: Har modtaget antikræft endokrin terapi (eksklusive GnRH-agonister eller -hæmmere, endokrin erstatningsterapi eller præventionsmidler), orale fluorpyrimidiner, småmolekylære målrettede lægemidler samt traditionelle kinesiske lægemidler med antikræftindikationer inden for 2 uger eller 5 halveringstider før første dosis af studielægemidlet (afhængigt af hvad der er længst); Har modtaget CAR-T, CAR-NK-celleterapi eller tumovaccineterapi inden for 3 måneder før anvendelse af studielægemidlet; Har modtaget inaktiveret virusvaccineinjektion inden for 2 uger før anvendelse af studielægemidlet, eller ikke-inaktiveret virusvaccineinjektion inden for 4 uger før anvendelse af studielægemidlet; Har modtaget andre ikke-listed kliniske forsøgslægemidler inden for 4 uger eller 5 halveringstider før anvendelse af studielægemidlet (afhængigt af hvad der er kortest);
• 2. Har brugt CYP3A4 stærke induktorer eller stærke hæmmere inden for 7 dage før første dosis eller har behov for at bruge dem under studiet;
• 3. Har tidligere brugt DXD-analoger, irinotecan og andre lægemidler;
• 4. Har en kendt historie med svære allergiske reaktioner (NCI-CTCAE v6.0 grad ≥3) til komponenterne i de præparater, der anvendes i forsøget;
• 5. Har centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller leptomeningealmetastaser; Studiedeltagere med behandlede hjerne metastaser må deltage i dette studie, hvis de metastatiske hjerne læsioner har været stabile i mindst 1 måned, der ikke er beviser for nye eller forstørrede hjerne metastaser, og steroidterapi er stoppet i 2 uger før første dosis;
• 6. Har andre ondartede svulster inden for 5 år før inddeling; Undtagelser inkluderer helbredt carcinoma in situ af livmoderhalsen, kutant pladecellecarcinom, basalcellecarcinom eller papillært thyroideacarcinom;
• 7. Har klinisk ukontrollerede tredjerumsudtrædninger, der vurderes uegnede til inddeling af undersøgeren;
• 8. Har forudgående svære fordøjelsessygdomme såsom kronisk inflammatorisk tarmsygdom og/eller tarmobstruktion eller kronisk diarré;
• 9. Har svære kardiovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til: a) Svære hjerterytme- eller ledningsabnormaliteter, såsom ventrikulære arytmier, der kræver klinisk intervention, anden til tredjegrads atrioventrikulær blok osv.; b) Akut koronarsyndrom, kongestivt hjertesvigt, slagtilfælde eller andre grad 3 og derover kardiovaskulære begivenheder inden for 6 måneder før første dosis; c) New York Heart Association (NYHA) funktionsklassifikation ≥ grad II eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50%, eller andre strukturelle hjertesygdomme vurderet som højrisiko af undersøgeren; d) EKG-undersøgelse viser QTcF >450ms (mand), >470ms (kvinde) (ifølge Fridericia formel: QTcF=QT/(RR^0,33)), (Bemærk: Hvis den indledende undersøgelse er abnormal, mål to gange mere inden for 48 timer og tag gennemsnittet af tre målinger for at bedømme berettigelse); e) Klinisk ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥150mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100mmHg efter intervention); f) Dårligt kontrollerede diabetikere defineret som glykeret hæmoglobin (HbA1c) ≥8,0%;
• 10. Har i øjeblikket aktive infektioner og har modtaget systemisk antiinfektiiv behandling inden for 2 uger før første dosis (eksklusive biopsi og profylaktisk brug til urinvejskirurgi);
• 11. Har aktiv hepatitis B under screening (HBsAg positiv og HBV-DNA >500IU/ml eller detektionsgrænsen på studiecenteret [kun når detektionsgrænsen på studiecenteret er højere end 500IU/ml]), aktiv hepatitis C (patienter med positive HCV-antistoffer men HCV-RNA < detektionsgrænsen på studiecenteret må inddeles); Patienter, der modtager forebyggende antiviral behandling bortset fra interferon, må inddeles; Patienter med positive screeningsresultater for aktiv syfilis eller humant immundefektvirus (HIV);
• 12. Har svære lungesygdomme såsom lungeemboli og interstitiel lungesygdom inden for 6 måneder før første dosis;
• 13. Har en historie med dyb venetrombose eller enhver anden svær tromboembolisme inden for 6 måneder før første dosis (implantabel venøs adgangsport eller kateterrelateret trombose, overfladisk venetrombose eller lakunær infarkt betragtes ikke som "svær" tromboembolisme); Kendt familial og/eller erhvervet trombofili, såsom arvelige eller erhvervede defekter i antikoagulerende proteiner, koagulationsfaktorer, fibrinolytiske proteiner, eller høj tromboembolirisk på grund af erhvervede risikofaktorer;
• 14. Har aktive blødningssygdomme eller anden grad ≥3 blødningshistorie inden for 4 uger før første dosis; Høj blødningsrisiko forårsaget af tydelig invasion af store arterier af tumormetastaser;
• 15. Toksiske reaktioner fra tidligere antikræftbehandlinger er ikke genvundet til ≤ grad 1 (sværhed vurderet ifølge NCI-CTCAE v6.0, eksklusive hårtab og andre toksiciteter vurderet at have ingen sikkerhedsrisici af undersøgeren) eller det niveau specificeret i inklusionskriterierne;
• 16. Modtager i øjeblikket trombolytisk eller antikoagulerende terapi (eksklusive profylaktisk antikoagulerende terapi);
• 17. Har modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller organtransplantation;
• 18. Har en historie med psykiske lidelser (inklusive epilepsi eller demens osv.);
• 19. Studiedeltagere har en historie med stofmisbrug, eller har medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre studiedeltagelse eller evaluering af studieresultater;
• 20. Kvindelige studiedeltagere, der ammer eller har positive blod/urin graviditetsresultater i screeningsperioden;
• 21. Eventuelle andre forhold hos studiedeltageren (såsom psykologiske, geografiske eller medicinske forhold), der ikke tillader dem at overholde studie- og opfølgningsprocedurer, eller andre omstændigheder, hvor studiedeltageren vurderes uegnet til inddeling i dette studie af undersøgeren.