Eine Phase-Ib-/II-Studie zur Bewertung von injizierbarem ALK-N001 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• 1. Freiwillige Unterzeichnung der Einwilligungserklärung nach Aufklärung, Verständnis der Studie sowie Bereitschaft und Fähigkeit zur Einhaltung aller Studienverfahren.
• 2. Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter.
• 3. Histologisch und/oder zytologisch bestätigter nicht resektabler und/oder metastasierter fortgeschrittener solider Tumor.
• 4. Dosis-Eskalationsphase (Phase Ib): Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, bei denen eine Standardtherapie versagt hat, derzeit keine Standardtherapie verfügbar ist oder die eine Standardtherapie nicht tolerieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Leberkrebs, Brustkrebs (triple-negativer Brustkrebs oder HER2-niedrig/ultra-niedrig exprimierender Brustkrebs), Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs und andere Tumortypen.
• 5. Dosis-Eskalationsphase (Phase II): Einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden 4 Kohorten: ① Lungenkrebs-Kohorte (kleinzelliger Lungenkrebs, nicht-plattenepithelialer nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Plattenepithelkarzinom der Lunge): Mindestens eine Linie Standardtherapie versagt; ② Brustkrebs-Kohorte (triple-negativer Brustkrebs oder HER2-niedrig/ultra-niedrig exprimierender Brustkrebs): Mindestens eine Linie Standardtherapie versagt; ③ Eierstockkrebs-, Gebärmutterhalskrebs-, Bauchspeicheldrüsenkrebs- und Leberkrebs-Kohorte: Mindestens eine Linie Standardtherapie versagt; ④ Speiseröhrenkrebs-Kohorte: Mindestens eine Linie Standardtherapie versagt. Es liegt eine Dokumentation vor, die eine radiologisch bestätigte Krankheitsprogression nach der letzten Antitumortherapie bestätigt. Wenn ein spezifischer Tumortyp während der Phase-Ib-Studie klare Antitumorsignale zeigt (z.B. Erreichen der vordefinierten Wirksamkeitsschwelle), kann der Sponsor während oder nach der Phase-II-Studie eine zusätzliche Dosis-Eskalationskohorte für den wirksamen Tumortyp initiieren, um dessen Wirksamkeit und Sicherheit weiter zu überprüfen.
• 6. Gemäß RECIST Version 1.1 mindestens eine messbare Tumorläsion. (Tumorläsionen in zuvor bestrahlten Bereichen oder anderen lokal behandelten Stellen gelten im Allgemeinen nicht als messbar, es sei denn, es gibt klare Hinweise auf ein Fortschreiten der Läsion.)
• 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1.
• 8. Erwartete Überlebenszeit von ≥ 3 Monaten.
• 9. Ausreichende Organfunktion wie folgt: Hämatologisches System (ohne Bluttransfusion oder hämatopoetische Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen): absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×10⁹/L, Thrombozyten ≥90×10⁹/L, Hämoglobin ≥90 g/L; Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN, Alanin-Aminotransferase ≤3×ULN (≤5×ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs), Aspartat-Aminotransferase ≤3×ULN (≤5×ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs); Nierenfunktion: Kreatinin ≤1,5×ULN, Kreatinin-Clearance ≥50 mL/min berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel (nur erforderlich, wenn Kreatinin >1,5×ULN); Gerinnungsfunktion: aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤1,5×ULN, International Normalized Ratio ≤1,5×ULN.
• 10. Männliche Probanden und Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Verwendung nicht-pharmakologischer Kontrazeptiva von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Antitumortherapien wie Chemotherapie, Strahlentherapie (lokale Knochenbestrahlung innerhalb von 2 Wochen), biologische Therapie, makromolekulare zielgerichtete Therapie, Immuntherapie oder TIL-Zelltherapie erhalten, einschließlich Folgendem: Innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (je nachdem, was länger ist) Antikrebs-Hormontherapie (ausgenommen GnRH-Agonisten oder -Inhibitoren, Hormonersatztherapie oder Kontrazeptiva), orale Fluoropyrimidine, kleinmolekulare zielgerichtete Medikamente sowie traditionelle chinesische Medikamente mit Antitumormdikationen erhalten; Innerhalb von 3 Monaten vor der Verwendung des Studienmedikaments CAR-T-, CAR-NK-Zelltherapie oder Tumorimpfstofftherapie erhalten; Innerhalb von 2 Wochen vor der Verwendung des Studienmedikaments inaktivierte Virusimpfstoffinjektion oder innerhalb von 4 Wochen vor der Verwendung des Studienmedikaments nicht-inaktivierte Virusimpfstoffinjektion erhalten; Innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der Verwendung des Studienmedikaments (je nachdem, was kürzer ist) andere nicht aufgeführte klinische Prüfmedikamente erhalten.
• 2. Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis CYP3A4-starke Induktoren oder starke Inhibitoren verwendet oder müssen diese während der Studie verwenden.
• 3. Zuvor DXD-Analoga, Irinotecan und andere Medikamente verwendet.
• 4. Bekannte schwere allergische Reaktionen (NCI-CTCAE v6.0 Grad ≥3) auf die Bestandteile der in der Studie verwendeten Präparate.
• 5. Zentralnervensystem (ZNS)-Metastasen und/oder Leptomeningealmetastasen; Studienteilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen dürfen an dieser Studie teilnehmen, wenn die Hirnmetastasenläsionen mindestens 1 Monat stabil waren, keine Hinweise auf neue oder vergrößerte Hirnmetastasen vorliegen und die Steroidtherapie 2 Wochen vor der ersten Dosis abgesetzt wurde.
• 6. Andere bösartige Tumore innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung; Ausnahmen: geheiltes Zervixkarzinom in situ, kutanes Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom oder papilläres Schilddrüsenkarzinom.
• 7. Klinisch unkontrollierte Drittraum-Ergüsse, die vom Prüfer als für die Einschreibung ungeeignet erachtet werden.
• 8. Vorbestehende schwere Verdauungserkrankungen wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen und/oder Darmverschluss oder chronischer Durchfall.
• 9. Schwere kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: a) Schwere Herzrhythmus- oder Leitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien, die klinisches Eingreifen erfordern, atrioventrikulärer Block zweiten bis dritten Grades usw.; b) Akutes Koronarsyndrom, kongestive Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre Ereignisse Grad 3 und höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis; c) New York Heart Association (NYHA) Funktionsklassifikation ≥ Grad II oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50% oder andere strukturelle Herzerkrankungen, die vom Prüfer als hochriskant eingestuft werden; d) EKG-Untersuchung zeigt QTcF >450ms (männlich), >470ms (weiblich) (nach Fridericia-Formel: QTcF=QT/(RR^0,33)), (Hinweis: Bei abnormaler Erstuntersuchung innerhalb von 48 Stunden zweimal nachmessen und Durchschnitt der drei Messungen zur Beurteilung der Eignung verwenden); e) Klinisch unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥150mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100mmHg nach Intervention); f) Schlecht eingestellte Diabetiker definiert als glykiertes Hämoglobin (HbA1c) ≥8,0%.
• 10. Aktive Infektionen und innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis systemische Antiinfektiva-Behandlung erhalten (ausgenommen Biopsie und prophylaktische Anwendung bei Harnwegseingriffen).
• 11. Aktive Hepatitis B während des Screenings (HBsAg positiv und HBV-DNA >500IU/ml oder unterhalb der Nachweisgrenze des Studienzentrums [nur wenn die Nachweisgrenze des Studienzentrums höher als 500IU/ml ist]), aktive Hepatitis C (Patienten mit positiven HCV-Antikörpern, aber HCV-RNA < Nachweisgrenze des Studienzentrums dürfen eingeschlossen werden); Patienten, die eine präventive antivirale Behandlung außer Interferon erhalten, dürfen eingeschlossen werden; Patienten mit positiven Screening-Ergebnissen für aktive Syphilis oder humanes Immundefizienzvirus (HIV).
• 12. Schwere Lungenerkrankungen wie Lungenembolie und interstitielle Lungenerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
• 13. Tiefe Venenthrombose oder andere schwere Thromboembolien innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (implantierbarer venöser Zugang oder katheterassoziierte Thrombose, oberflächliche Venenthrombose oder lakunärer Infarkt gelten nicht als "schwere" Thromboembolien); Bekannte familiäre und/oder erworbene Thrombophilie, wie erbliche oder erworbene Defekte von Antikoagulationsproteinen, Gerinnungsfaktoren, fibrinolytischen Proteinen oder hohes Thromboembolierisiko aufgrund erworbener Risikofaktoren.
• 14. Aktive hämorrhagische Erkrankungen oder andere Blutungsanamnese Grad ≥3 innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis; Hohes Blutungsrisiko durch offensichtliche Invasion großer Arterien durch Tumormetastasen.
• 15. Toxische Reaktionen früherer Antitumortherapien haben sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt (Schweregrad bewertet nach NCI-CTCAE v6.0, ausgenommen Alopezie und andere Toxizitäten, die vom Prüfer als sicherheitsunbedenklich eingestuft werden) oder das in den Einschlusskriterien spezifizierte Niveau.
• 16. Derzeit Thrombolyse- oder Antikoagulationstherapie erhalten (ausgenommen prophylaktische Antikoagulationstherapie).
• 17. Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Organtransplantation erhalten.
• 18. Anamnese psychischer Störungen (einschließlich Epilepsie oder Demenz usw.).
• 19. Studienteilnehmer haben eine Drogenmissbrauchsanamnese oder medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Studienteilnahme oder Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
• 20. Weibliche Studienteilnehmer, die stillen oder während des Screenings positive Blut-/Urin-Schwangerschaftstestergebnisse haben.
• 21. Alle anderen Umstände des Studienteilnehmers (wie psychologische, geografische oder medizinische Bedingungen), die keine Einhaltung der Studien- und Nachbeobachtungsverfahren ermöglichen, oder andere Umstände, unter denen der Studienteilnehmer vom Prüfer als für die Einschreibung in diese Studie ungeeignet erachtet wird.