Um Estudo de Fase Ib/II a Avaliar o ALK-N001 Injectável em Doentes com Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão:

• 1. Assina voluntariamente o formulário de consentimento informado, compreende o estudo e está disposto e apto a cumprir todos os procedimentos do estudo.
• 2. Homem ou mulher com 18 anos ou mais.
• 3. Tem tumor sólido avançado irressecável e/ou metastático confirmado histológica e/ou citologicamente.
• 4. Fase de Expansão da Dose (Fase Ib): Doentes com tumores sólidos avançados que falharam o tratamento padrão, atualmente não têm tratamento padrão disponível ou são intolerantes ao tratamento padrão, incluindo, mas não limitado a, cancro do pulmão, cancro do pâncreas, cancro do esófago, cancro do fígado, cancro da mama (cancro da mama triplo negativo ou cancro da mama com expressão baixa/ultrabaixa de HER2), cancro do ovário, cancro do colo do útero e outros tipos de tumor.
• 5. Fase de Expansão da Dose (Fase II): Incluindo, mas não limitado, às seguintes 4 coortes: ① Coorte de Cancro do Pulmão (cancro do pulmão de pequenas células, cancro do pulmão não pequenas células não escamoso, cancro do pulmão de células escamosas): Falhou pelo menos uma linha de tratamento padrão; ② Coorte de Cancro da Mama (cancro da mama triplo negativo ou cancro da mama com expressão baixa/ultrabaixa de HER2): Falhou pelo menos uma linha de tratamento padrão; ③ Coorte de Cancro do Ovário, Cancro do Colo do Útero, Cancro do Pâncreas e Cancro do Fígado: Falhou pelo menos uma linha de tratamento padrão; ④ Coorte de Cancro do Esófago: Falhou pelo menos uma linha de tratamento padrão. Existe documentação que confirma progressão da doença confirmada radiologicamente após o último tratamento antitumoral. Se um tipo específico de tumor mostrar sinais claros de atividade antitumoral (por exemplo, atingindo o limiar de eficácia pré-definido) durante o estudo da Fase Ib, o promotor pode iniciar uma coorte adicional de expansão da dose para o tipo de tumor eficaz durante ou após o estudo da Fase II, para verificar ainda mais a sua eficácia e segurança.
• 6. De acordo com a RECIST Versão 1.1, há pelo menos uma lesão tumoral mensurável. (Lesões tumorais localizadas em áreas previamente irradiadas ou outros locais tratados localmente geralmente não são consideradas mensuráveis, a menos que haja evidência clara de progressão da lesão.)
• 7. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• 8. Tempo de sobrevida esperado de ≥ 3 meses.
• 9. Função orgânica adequada conforme segue: sistema hematológico (sem transfusão de sangue ou fator de crescimento hematopoiético dentro de 14 dias): contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×10⁹/L, plaquetas ≥90×10⁹/L, hemoglobina ≥90 g/L; função hepática: bilirrubina total ≤1,5×ULN, alanina aminotransferase ≤3×ULN (≤5×ULN em doentes com metástase hepática ou cancro do fígado), aspartato aminotransferase ≤3×ULN (≤5×ULN em doentes com metástase hepática ou cancro do fígado); função renal: creatinina ≤1,5×ULN, depuração da creatinina ≥50 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault (necessária apenas se creatinina >1,5×ULN); função de coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5×ULN, razão normalizada internacional ≤1,5×ULN.
• 10. Participantes masculinos e mulheres com potencial de procriação devem concordar em usar medidas contracetivas não farmacológicas desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose.

Critérios de Exclusão:

• 1. Ter recebido terapias antitumorais como quimioterapia, radioterapia (radioterapia óssea local dentro de 2 semanas), terapia biológica, terapia direcionada a macromoléculas, imunoterapia ou terapia com células TIL dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, incluindo o seguinte: Ter recebido terapia endócrina anticancro (excluindo agonistas ou inibidores de GnRH, terapia de reposição hormonal ou contracetivos), fluoropirimidinas orais, fármacos direcionados de pequenas moléculas, bem como medicamentos tradicionais chineses com indicações antitumorais dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do medicamento do estudo (o que for mais longo); Ter recebido terapia com células CAR-T, CAR-NK ou terapia com vacina tumoral dentro de 3 meses antes do uso do medicamento do estudo; Ter recebido injeção de vacina viral inativada dentro de 2 semanas antes do uso do medicamento do estudo, ou injeção de vacina viral não inativada dentro de 4 semanas antes do uso do medicamento do estudo; Ter recebido outros medicamentos de ensaio clínico não listados dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas antes do uso do medicamento do estudo (o que for mais curto).
• 2. Ter usado indutores fortes ou inibidores fortes de CYP3A4 dentro de 7 dias antes da primeira dose ou precisar de os usar durante o estudo.
• 3. Ter usado previamente análogos de DXD, irinotecano e outros fármacos.
• 4. Ter um historial conhecido de reações alérgicas graves (grau ≥3 do NCI-CTCAE v6.0) aos componentes das preparações utilizadas no ensaio.
• 5. Ter metástases do sistema nervoso central (SNC) e/ou metástases leptomeníngeas; participantes do estudo com metástases cerebrais tratadas são permitidos neste estudo se as lesões metastáticas cerebrais estiverem estáveis há pelo menos 1 mês, não houver evidência de novas metástases cerebrais ou aumento das existentes, e a terapia com esteroides tiver sido interrompida 2 semanas antes da primeira dose.
• 6. Ter outros tumores malignos dentro de 5 anos antes da inscrição; exceções incluem carcinoma in situ do colo do útero curado, carcinoma de células escamosas cutâneo, carcinoma basocelular ou carcinoma papilar da tiroide.
• 7. Ter efusões de terceiro espaço clinicamente não controladas que sejam consideradas inadequadas para inscrição pelo investigador.
• 8. Ter doenças digestivas graves pré-existentes, como doença inflamatória intestinal crónica e/ou obstrução intestinal ou diarreia crónica.
• 9. Ter doenças cardiovasculares graves, incluindo, mas não limitado a: a) Anomalias graves do ritmo ou condução cardíaca, como arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular de segundo a terceiro grau, etc.; b) Síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares de grau 3 e superior dentro de 6 meses antes da primeira dose; c) Classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) ≥ grau II ou fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50%, ou outras doenças cardíacas estruturais julgadas de alto risco pelo investigador; d) Exame de ECG mostrando QTcF >450ms (homem), >470ms (mulher) (de acordo com a fórmula de Fridericia: QTcF=QT/(RR^0,33)), (Nota: se o exame inicial for anormal, medir novamente duas vezes dentro de 48 horas e tomar a média das três medições para julgar elegibilidade); e) Hipertensão clinicamente não controlada (pressão arterial sistólica ≥150mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100mmHg após intervenção); f) Diabéticos mal controlados definidos como hemoglobina glicada (HbA1c) ≥8,0%.
• 10. Atualmente ter infeções ativas e ter recebido tratamento anti-infecioso sistémico dentro de 2 semanas antes da primeira dose (excluindo biópsia e uso profilático para cirurgia do trato urinário).
• 11. Ter hepatite B ativa durante o rastreio (HBsAg positivo e HBV-DNA >500IU/ml ou o limite inferior de deteção do centro de estudo [apenas quando o limite inferior de deteção do centro de estudo for superior a 500IU/ml]), hepatite C ativa (doentes com anticorpos HCV positivos mas HCV-RNA < o limite inferior de deteção do centro de estudo são permitidos para inscrição); doentes recebendo tratamento antiviral profilático diferente de interferon são permitidos para inscrição; doentes com resultados de rastreio positivos para sífilis ativa ou vírus da imunodeficiência humana (VIH).
• 12. Ter doenças pulmonares graves, como embolia pulmonar e doença pulmonar intersticial, dentro de 6 meses antes da primeira dose.
• 13. Ter um historial de trombose venosa profunda ou qualquer outra tromboembolia grave dentro de 6 meses antes da primeira dose (trombose relacionada com porta de acesso venoso implantável ou cateter, trombose venosa superficial ou enfarte lacunar não são consideradas tromboembolias "graves"); trombofilia familiar e/ou adquirida conhecida, como defeitos hereditários ou adquiridos em proteínas anticoagulantes, fatores de coagulação, proteínas fibrinolíticas, ou alto risco tromboembólico devido a fatores de risco adquiridos.
• 14. Ter doenças hemorrágicas ativas ou outro historial de hemorragia de grau ≥3 dentro de 4 semanas antes da primeira dose; alto risco de hemorragia causado por invasão óbvia de grandes artérias por metástases tumorais.
• 15. Reações tóxicas de tratamentos antitumorais anteriores não recuperaram para ≤ grau 1 (gravidade avaliada de acordo com o NCI-CTCAE v6.0, excluindo alopecia e outras toxicidades julgadas sem riscos de segurança pelo investigador) ou o nível especificado nos critérios de inclusão.
• 16. Atualmente receber terapia trombolítica ou anticoagulante (excluindo terapia anticoagulante profilática).
• 17. Ter recebido transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas ou transplante de órgãos.
• 18. Ter um historial de perturbações mentais (incluindo epilepsia ou demência, etc.).
• 19. Os participantes do estudo têm um historial de abuso de drogas, ou têm condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir com a participação no estudo ou avaliação dos resultados do estudo.
• 20. Participantes do estudo do sexo feminino que estão a amamentar ou têm resultados positivos de gravidez no sangue/urina durante o período de rastreio.
• 21. Quaisquer outras condições do participante do estudo (como condições psicológicas, geográficas ou médicas) que não lhes permitam cumprir com os procedimentos do estudo e seguimento, ou outras circunstâncias em que o participante do estudo seja considerado inadequado para inscrição neste estudo pelo investigador.