Le rôle de l'acétazolamide dans l'atténuation de l'inflammation et de l'activation immunitaire innée en haute altitude

L'objectif principal de la recherche est d'étudier les mécanismes sous-jacents à la réponse pro-inflammatoire observée en haute altitude. Les investigateurs pensent que l'hypoxémie est un facteur principal de cette réponse inflammatoire. L'exposition à la haute altitude provoque à la fois une hypoxémie chronique soutenue due à la réduction de la disponibilité en oxygène atmosphérique, ainsi qu'une hypoxie intermittente nocturne concomitante en plus des pressions artérielles d'oxygène basales réduites. Chacun de ces facteurs de stress hypoxique peut être un moteur des réponses pro-inflammatoires. Pour déterminer si c'est le cas, l'ACZ sera utilisé pour améliorer l'oxygénation (SpO2) et atténuer les troubles respiratoires du sommeil en haute altitude, réduisant ainsi l'impact de ces facteurs sur la réponse immunitaire à la haute altitude.

En tant que critère secondaire, l'étude déterminera si les propriétés anti-inflammatoires de l'ACZ peuvent jouer un rôle clé dans la modulation des symptômes du MAM indépendamment de la stimulation ventilatoire. Cela pourrait révéler de nouveaux mécanismes d'action de l'ACZ, mais ce n'est pas l'objectif principal de cette étude.

Les investigateurs émettent l'hypothèse que (1) l'hypoxémie (à la fois l'hypoxie chronique soutenue diurne et l'hypoxie intermittente nocturne) est un facteur indépendant d'activation immunitaire innée et de réponses pro-inflammatoires en haute altitude, et que (2) l'ACZ améliore les symptômes du MAM, en partie, en réduisant l'inflammation systémique induite par l'hypoxie et en diminuant l'activation des cellules immunitaires innées (monocytes et neutrophiles). Cette hypothèse sera testée avec les objectifs expérimentaux suivants : (Objectif 1) Déterminer si le traitement par ACZ pendant l'exposition à la haute altitude atténue l'expression des cytokines inflammatoires plasmatiques et les niveaux des sous-ensembles de cellules immunitaires innées pro-inflammatoires circulantes ; (Objectif 2) Déterminer si le traitement par ACZ pendant l'exposition à la haute altitude module la fonction des cellules immunitaires (réponses inflammatoires innées aux stimuli bactériens et viraux, migration cellulaire et efficacité de destruction bactérienne).

Pour tester ces hypothèses, cette étude utilise un protocole contrôlé par placebo en double aveugle. Les participants sont assignés de manière prospective soit au groupe placebo, soit au groupe traitement par Acétazolamide. L'Acétazolamide est prescrit à 125 mg par dose, pris deux fois par jour à partir de 2 jours avant l'ascension et poursuivi pendant 3 jours en haute altitude.

Avant l'ascension, les participants effectuent des tests de référence à basse altitude. Les tests comprennent la collecte de paramètres physiologiques de base incluant la taille, le poids, la tension artérielle, l'ECG, des tests de fonction pulmonaire par spirométrie, et la collecte d'antécédents médicaux auto-déclarés.

Pour déterminer l'impact du traitement et de l'altitude sur la respiration, des tests de chimioréflexe ventilatoire seront réalisés à l'état basal, avant le début de l'administration du traitement, ainsi que le jour 2 en haute altitude. Les tests seront effectués en utilisant une méthode de réinhalation modifiée comme décrite par Duffin (2007). À partir de ces tests, le volume courant basal, la fréquence et la ventilation minute, le seuil de recrutement ventilatoire, ainsi que les réponses ventilatoires hypoxique et hypercapnique seront quantifiés et comparés.

Pour déterminer l'impact du traitement et de l'altitude sur les paramètres immunitaires, des échantillons de sang veineux périphérique seront collectés à jeun à l'état basal, chaque matin en haute altitude, et après 7 et 30 jours suivant le retour à l'altitude de référence. À partir des échantillons sanguins, le plasma sera utilisé pour quantifier l'expression des biomarqueurs inflammatoires circulants, et les cellules immunitaires périphériques seront collectées pour l'analyse par cytométrie en flux des distributions des populations de cellules immunitaires ainsi que pour des tests de culture fonctionnelle.

Des mesures supplémentaires du mal aigu des montagnes seront prises à l'état basal et deux fois par jour (matin et soir) en haute altitude, ainsi qu'à 7 et 30 jours après le retour à l'altitude de référence, en utilisant le questionnaire du MAM de Lake Louise et le Questionnaire des Symptômes Environnementaux. La qualité du sommeil sera évaluée avec l'Échelle de Somnolence de Stanford.