Acetazolamids rolle i at mindske inflammation og medfødt immunaktivering i høj højde

Det primære forskningsmål er at undersøge mekanismerne bag den pro-inflammatoriske respons, vi observerer i høj bjergklima. Forskere mener, at hypoksæmi er en primær drivkraft for denne inflammatoriske respons. Eksponering for høj bjergklima forårsager både kronisk vedvarende hypoksæmi på grund af reduceret atmosfærisk ilttilgængelighed samt samtidig nattetids intermitterende hypoksi oven på reducerede basale arterielle ilttryk. Hver af disse hypoksiske stressfaktorer kan være drivkræfter for pro-inflammatoriske responser. For at afgøre, om dette er tilfældet, vil ACZ bruges til at forbedre iltning (SpO2) og mindske søvnforstyrrelser i høj bjergklima, hvilket derved reducerer disse faktorer på immunsystemets respons til høj bjergklima.

Som et sekundært resultat vil undersøgelsen afgøre, om ACZs anti-inflammatoriske egenskaber kan spille en nøglerolle i at modulere AMS-symptomer uafhængigt af ventilationsstimulering. Dette kan afsløre nye virkningsmekanismer for ACZ, men det er ikke det primære mål med denne undersøgelse.

Forskerne formoder, at (1) hypoksæmi (både daglig kronisk vedvarende hypoksi og nattetids intermitterende hypoksi) er en uafhængig drivkraft for medfødt immunaktivering og pro-inflammatoriske responser i høj bjergklima, og at (2) ACZ forbedrer AMS-symptomer delvist ved at reducere systemisk hypoksi-induceret inflammation og reducere aktiveringen af medfødte immunfænotyper (monocytter og neutrofiler). Denne hypotese vil blive testet med følgende eksperimentelle mål: (Mål 1) Afgøre, om ACZ-behandling under høj bjergklima eksponering dæmper plasma inflammatorisk cytokin-ekspression og niveauer af cirkulerende pro-inflammatoriske medfødte immunfænotyper; (Mål 2) Afgøre, om ACZ-behandling under høj bjergklima eksponering modulerer immunfænotyper-funktion (medfødte inflammatoriske responser til bakterielle og virale stimuli, cellemigration og bakteriedræbende effektivitet).

For at teste disse hypoteser bruger denne undersøgelse et placebokontrolleret dobbeltblindt studie-design. Deltagere bliver prospektivt tildelt enten placebo eller acetazolamid-behandlingsgrupper. Acetazolamid ordineres i 125 mg pr. dosis, taget to gange dagligt startende 2 dage før opstigning og fortsættende i 3 dage i høj bjergklima.

Før opstigning gennemfører deltagerne basistest ved lav bjergklima. Testning inkluderer indsamling af grundlæggende fysiologiske parametre inklusive højde, vægt, blodtryk, EKG, lungefunktionstest ved spirometri og indsamling af selvrapporteret medicinsk historie.

For at bestemme behandlingens og bjergklimaets indvirkning på vejrtrækning vil ventilatorisk kemorefleks-testning blive udført ved baseline, før behandlingsadministration startes, samt på dag 2 i høj bjergklima. Testning vil blive udført ved hjælp af en modificeret genindåndingsmetode som beskrevet af Duffin (2007). Fra disse tests vil basale tidevandsvolumen, frekvens og minutventilation, ventilatorisk rekrutteringsterskel samt hypoksiske og hyperkapniske ventilatoriske responser blive kvantificeret og sammenlignet.

For at bestemme behandlingens og bjergklimaets indvirkning på immunparametre vil perifere venøse blodprøver blive indsamlet under faste ved baseline, hver morgen i høj bjergklima og efter 7 og 30 dage efter tilbagevenden til baseline-højde. Fra blodprøver vil plasma bruges til at kvantificere ekspression af cirkulerende inflammatoriske biomarkører, perifere immunfænotyper vil blive indsamlet til flowcytometri-analyse af immunfænotyper-populationsfordelinger samt funktionelle kulturforsøg.

Yderligere målinger af akut bjergsyge vil blive målt ved baseline og to gange dagligt (morgen og aften) i høj bjergklima samt 7 og 30 dage efter tilbagevenden til baseline ved hjælp af Lake Louise AMS-spørgeskemaet og Environmental Symptoms Questionnaire. Søvnkvalitet vil blive vurderet med Stanford Sleepiness Scale.