Acetazolamids rolle i å dempe betennelse og medfødt immunaktivering i høyden

Hovedforskningsmålet er å undersøke mekanismene bak den pro-inflammatoriske responsen vi observerer i høyden. Forskerne tror at hypoksemi er en primær driver for denne inflammatoriske responsen. Høydeeksponering forårsaker både kronisk vedvarende hypoksemi på grunn av redusert tilgjengelighet av atmosfærisk oksygen, samt samtidig nattlig intermitterende hypoksi på toppen av reduserte basis arterielle oksygentrykk. Hver av disse hypoksiske stressfaktorene kan være drivere for pro-inflammatoriske responser. For å fastslå om dette er tilfellet, vil ACZ bli brukt for å forbedre oksygenering (SpO2) og bedre søvnforstyrrelser i høyden, og dermed redusere virkningen av disse faktorene på immunresponsen i høyden.

Som et sekundært utfall vil studien fastslå om de anti-inflammatoriske egenskapene til ACZ kan spille en nøkkelrolle i å modulere AMS-symptomer uavhengig av ventilasjonsstimulering. Dette kan avdekke nye virkningsmekanismer for ACZ, men det er ikke hovedmålet med denne studien.

Forskerne formoder at (1) hypoksemi (både daglig kronisk vedvarende hypoksi og nattlig intermitterende hypoksi) er en uavhengig driver for aktivering av medfødt immunforsvar og pro-inflammatoriske responser i høyden, og at (2) ACZ forbedrer AMS-symptomer, delvis, ved å redusere systemisk hypoksi-indusert betennelse og redusere aktiveringen av medfødte immunforsvarsceller (monocytter og neutrofile granulocytter). Denne hypotesen vil bli testet med følgende eksperimentelle mål: (Mål 1) Fastslå om ACZ-behandling under høydeeksponering demper plasma inflammatorisk cytokinuttrykk og nivåer av sirkulerende pro-inflammatoriske medfødte immunforsvarscellundergrupper; (Mål 2) Fastslå om ACZ-behandling under høydeeksponering modulerer immunforsvarscellefunksjon (medfødte inflammatoriske responser på bakterielle og virale stimuli, cellemigrasjon og bakteriedrepende effektivitet).

For å teste disse hypotesene, bruker denne studien et placebokontrollert dobbeltblindt studiedesign. Deltakere blir prospektivt tildelt enten placebo- eller Acetazolamide-behandlingsgrupper. Acetazolamide foreskrives i 125 mg per dose, tatt to ganger per dag, startende 2 dager før oppstigning og fortsatt i 3 dager i høyden.

Før oppstigning fullfører deltakerne basislinjetesting i lav høyde. Testing inkluderer innsamling av grunnleggende fysiologiske parametere, inkludert høyde, vekt, blodtrykk, EKG, lungefunksjonstesting ved spirometri og innsamling av selvrapportert medisinsk historie.

For å fastslå virkningen av behandling og høyde på pusten, vil ventilasjonskjemorefleks testing bli utført ved basislinje, før behandlingsadministrasjon starter, samt på dag 2 i høyden. Testing vil bli utført ved hjelp av en modifisert gjeninnåndingsmetode som beskrevet av Duffin (2007). Fra disse testene vil basislinje tidevolum, frekvens og minuttventilasjon, ventilasjonsrekrutteringsterskel, og de hypoksiske og hyperkapniske ventilasjonsresponsene bli kvantifisert og sammenlignet.

For å fastslå virkningen av behandling og høyde på immunparametere, vil perifere venøse blodprøver bli samlet under faste ved basislinje, hver morgen i høyden, og etter 7 og 30 dager etter tilbakekomst til basislinjehøyde. Fra blodprøver vil plasma bli brukt til å kvantifisere uttrykk av sirkulerende inflammatoriske biomarkører, perifere immunforsvarsceller vil bli samlet for flowcytometri-analyse av immunforsvarscellepopulasjonsfordelinger samt funksjonelle kulturassays.

Ytterligere målinger av akutt fjellsyke vil bli målt ved basislinje og to ganger per dag (morgen og kveld) i høyden, samt 7 og 30 dager etter tilbakekomst til basislinje ved hjelp av Lake Louise AMS-spørreskjemaet og Environmental Symptoms Questionnaire. Søvnkvalitet vil bli vurdert med Stanford Sleepiness Scale.