El papel de la acetazolamida en la mitigación de la inflamación y la activación de la inmunidad innata en altitud elevada

El objetivo principal de la investigación es investigar los mecanismos subyacentes a la respuesta proinflamatoria que observamos en altitud elevada. Los investigadores creen que la hipoxemia es un factor principal que impulsa esta respuesta inflamatoria. La exposición a altitud elevada provoca tanto hipoxemia crónica sostenida debido a la reducida disponibilidad de oxígeno atmosférico, como hipoxia intermitente nocturna concomitente sobre las presiones arteriales de oxígeno basales reducidas. Cada uno de estos factores estresantes hipóxicos puede ser impulsor de respuestas proinflamatorias. Para determinar si este es el caso, se utilizará ACZ para mejorar la oxigenación (SpO2) y mejorar la respiración desordenada del sueño en altitud elevada, reduciendo así el impacto de estos factores en la respuesta inmune a la altitud elevada.

Como resultado secundario, el estudio determinará si las propiedades antiinflamatorias de ACZ pueden desempeñar un papel clave en la modulación de los síntomas del mal de montaña agudo (AMS) independientemente de la estimulación ventilatoria. Esto puede revelar nuevos mecanismos de acción de ACZ, pero no es el objetivo principal de este estudio.

Los investigadores plantean la hipótesis de que (1) la hipoxemia (tanto la hipoxia crónica sostenida diurna como la hipoxia intermitente nocturna) es un impulsor independiente de la activación inmune innata y las respuestas proinflamatorias en altitud elevada, y que (2) ACZ mejora los síntomas del AMS, en parte, al reducir la inflamación inducida por hipoxia sistémica y reducir la activación de las células inmunitarias innatas (monocitos y neutrófilos). Esta hipótesis se probará con los siguientes objetivos experimentales: (Objetivo 1) Determinar si el tratamiento con ACZ durante la exposición a altitud elevada atenúa la expresión de citocinas inflamatorias plasmáticas y los niveles de subconjuntos de células inmunitarias innatas proinflamatorias circulantes; (Objetivo 2) Determinar si el tratamiento con ACZ durante la exposición a altitud elevada modula la función de las células inmunitarias (respuestas inflamatorias innatas a estímulos bacterianos y virales, migración celular y eficacia de eliminación bacteriana).

Para probar estas hipótesis, este estudio utiliza un diseño de estudio doble ciego controlado con placebo. Los participantes son asignados prospectivamente a grupos de tratamiento con placebo o acetazolamida. La acetazolamida se prescribe a 125 mg por dosis, tomada dos veces al día comenzando 2 días antes del ascenso y continuando durante 3 días en altitud elevada.

Antes del ascenso, los participantes completan pruebas basales a baja altitud. Las pruebas incluyen la recopilación de parámetros fisiológicos básicos como altura, peso, presión arterial, ECG, pruebas de función pulmonar mediante espirometría y recopilación de historial médico autoinformado.

Para determinar el impacto del tratamiento y la altitud en la respiración, se realizarán pruebas de quimiorreflejo ventilatorio en la línea base, antes de comenzar la administración del tratamiento, así como en el día 2 en altitud elevada. Las pruebas se realizarán utilizando un método de reinhalación modificado descrito por Duffin (2007). A partir de estas pruebas, se cuantificarán y compararán el volumen tidal basal, la frecuencia y la ventilación minuto, el umbral de reclutamiento ventilatorio y las respuestas ventilatorias hipóxica e hipercápnica.

Para determinar el impacto del tratamiento y la altitud en los parámetros inmunitarios, se recolectarán muestras de sangre venosa periférica en ayunas en la línea base, cada mañana en altitud elevada, y después de 7 y 30 días de regreso a la elevación basal. A partir de las muestras de sangre, se utilizará plasma para cuantificar la expresión de biomarcadores inflamatorios circulantes, y se recolectarán células inmunitarias periféricas para análisis de citometría de flujo de las distribuciones poblacionales de células inmunitarias, así como ensayos de cultivo funcional.

Se medirán medidas adicionales del mal de montaña agudo en la línea base y dos veces al día (mañana y tarde) en altitud elevada, así como 7 y 30 días después del regreso a la línea base utilizando el cuestionario Lake Louise AMS y el Cuestionario de Síntomas Ambientales. La calidad del sueño se evaluará con la Escala de Somnolencia de Stanford.