Роль ацетазоламида в смягчении воспаления и активации врожденного иммунитета на большой высоте

Основной целью исследования является изучение механизмов, лежащих в основе провоспалительного ответа, который мы наблюдаем на большой высоте. Исследователи полагают, что гипоксемия является основным драйвером этого воспалительного ответа. Воздействие большой высоты вызывает как хроническую устойчивую гипоксемию из-за снижения доступности атмосферного кислорода, так и сопутствующую ночную перемежающуюся гипоксию на фоне сниженного исходного артериального давления кислорода. Каждый из этих гипоксических стрессоров может быть драйвером провоспалительных ответов. Чтобы определить, так ли это, ACZ будет использоваться для улучшения оксигенации (SpO2) и смягчения нарушений дыхания во сне на большой высоте, тем самым уменьшая влияние этих факторов на иммунный ответ на большую высоту.

В качестве вторичного исхода исследование определит, могут ли противовоспалительные свойства ACZ играть ключевую роль в модуляции симптомов AMS независимо от стимуляции вентиляции. Это может выявить новые механизмы действия ACZ, но это не является основной целью данного исследования.

Исследователи выдвигают гипотезу, что (1) гипоксемия (как дневная хроническая устойчивая гипоксия, так и ночная перемежающаяся гипоксия) является независимым драйвером активации врожденного иммунитета и провоспалительных ответов на большой высоте, и что (2) ACZ улучшает симптомы AMS, частично, за счет снижения системного гипоксией-индуцированного воспаления и уменьшения активации клеток врожденного иммунитета (моноцитов и нейтрофилов). Эта гипотеза будет проверена с помощью следующих экспериментальных целей: (Цель 1) Определить, ослабляет ли лечение ACZ во время пребывания на большой высоте экспрессию воспалительных цитокинов в плазме и уровни циркулирующих провоспалительных подмножеств клеток врожденного иммунитета; (Цель 2) Определить, модулирует ли лечение ACZ во время пребывания на большой высоте функцию иммунных клеток (врожденные воспалительные ответы на бактериальные и вирусные стимулы, миграцию клеток и эффективность уничтожения бактерий).

Для проверки этих гипотез в данном исследовании используется плацебо-контролируемый двойной слепой дизайн. Участники проспективно распределяются либо в группы плацебо, либо в группы лечения Ацетазоламидом. Ацетазоламид назначается в дозе 125 мг на прием, два раза в день, начиная за 2 дня до подъема и продолжая в течение 3 дней на большой высоте.

Перед подъемом участники проходят базовое тестирование на малой высоте. Тестирование включает сбор основных физиологических параметров, включая рост, вес, артериальное давление, ЭКГ, тестирование функции легких с помощью спирометрии, а также сбор самостоятельно сообщаемого медицинского анамнеза.

Для определения влияния лечения и высоты на дыхание, тестирование вентиляционного хеморефлекса будет проводиться на исходном уровне, до начала введения лечения, а также на 2-й день на большой высоте. Тестирование будет проводиться с использованием модифицированного метода повторного дыхания, описанного Даффином (2007). По результатам этих тестов будут количественно определены и сравнены исходный дыхательный объем, частота и минутная вентиляция, порог рекрутирования вентиляции, а также гипоксический и гиперкапнический вентиляционные ответы.

Для определения влияния лечения и высоты на иммунные параметры, образцы периферической венозной крови будут собираться натощак на исходном уровне, каждое утро на большой высоте, а также через 7 и 30 дней после возвращения на исходную высоту. Из образцов крови плазма будет использоваться для количественного определения экспрессии циркулирующих воспалительных биомаркеров, периферические иммунные клетки будут собираться для проточной цитометрического анализа распределения популяций иммунных клеток, а также для функциональных культуральных анализов.

Дополнительные показатели острой горной болезни будут измеряться на исходном уровне и два раза в день (утром и вечером) на большой высоте, а также через 7 и 30 дней после возвращения на исходный уровень с использованием опросника Lake Louise AMS и опросника Environmental Symptoms Questionnaire. Качество сна будет оцениваться с помощью Стэнфордской шкалы сонливости.