O Papel da Acetazolamida na Mitigação da Inflamação e Ativação Imunológica Inata em Altitude Elevada

O principal objetivo da investigação é estudar os mecanismos subjacentes à resposta pró-inflamatória que observamos em altitude elevada. Os investigadores acreditam que a hipoxemia é um dos principais impulsionadores desta resposta inflamatória. A exposição a altitude elevada provoca tanto hipoxemia crónica sustentada devido à redução da disponibilidade de oxigénio atmosférico, como hipóxia intermitente noturna concomitante sobre pressões arteriais de oxigénio basais reduzidas. Cada um destes fatores de stress hipóxico pode ser um impulsionador de respostas pró-inflamatórias. Para determinar se este é o caso, o ACZ será utilizado para melhorar a oxigenação (SpO2) e melhorar a respiração desordenada durante o sono em altitude elevada, reduzindo assim o impacto destes fatores na resposta imunitária à altitude elevada.

Como resultado secundário, o estudo determinará se as propriedades anti-inflamatórias do ACZ podem desempenhar um papel fundamental na modulação dos sintomas de AMS independentemente da estimulação ventilatória. Isto pode revelar novos mecanismos de ação do ACZ, mas não é o principal objetivo deste estudo.

Os investigadores formulam a hipótese de que (1) a hipoxemia (tanto hipóxia crónica sustentada diurna como hipóxia intermitente noturna) é um impulsionador independente da ativação imunitária inata e das respostas pró-inflamatórias em altitude elevada, e que (2) o ACZ melhora os sintomas de AMS, em parte, reduzindo a inflamação induzida pela hipóxia sistémica e reduzindo a ativação das células imunitárias inatas (monócitos e neutrófilos). Esta hipótese será testada com os seguintes objetivos experimentais: (Objetivo 1) Determinar se o tratamento com ACZ durante a exposição a altitude elevada atenua a expressão de citocinas inflamatórias no plasma e os níveis de subconjuntos de células imunitárias inatas pró-inflamatórias circulantes; (Objetivo 2) Determinar se o tratamento com ACZ durante a exposição a altitude elevada modula a função das células imunitárias (respostas inflamatórias inatas a estímulos bacterianos e virais, migração celular e eficácia na eliminação de bactérias).

Para testar estas hipóteses, este estudo utiliza um desenho de estudo duplamente cego controlado por placebo. Os participantes são atribuídos prospectivamente a grupos de tratamento com placebo ou Acetazolamida. A Acetazolamida é prescrita a 125 mg por dose, tomada duas vezes por dia, começando 2 dias antes da subida e continuando durante 3 dias em altitude elevada.

Antes da subida, os participantes completam testes de base em baixa altitude. Os testes incluem a recolha de parâmetros fisiológicos básicos, incluindo altura, peso, pressão arterial, ECG, testes de função pulmonar por espirometria e recolha de historial médico auto-reportado.

Para determinar o impacto do tratamento e da altitude na respiração, os testes de quimiorreflexo ventilatório serão realizados na linha de base, antes do início da administração do tratamento, bem como no dia 2 em altitude elevada. Os testes serão realizados utilizando um método de reinalação modificado, conforme descrito por Duffin (2007). A partir destes testes, o volume corrente basal, a frequência e a ventilação por minuto, o limiar de recrutamento ventilatório e as respostas ventilatórias hipóxicas e hipercápnicas serão quantificados e comparados.

Para determinar o impacto do tratamento e da altitude nos parâmetros imunitários, serão recolhidas amostras de sangue venoso periférico durante o jejum na linha de base, todas as manhãs em altitude elevada, e após 7 e 30 dias após o regresso à altitude de base. A partir das amostras de sangue, o plasma será utilizado para quantificar a expressão de biomarcadores inflamatórios circulantes, e as células imunitárias periféricas serão recolhidas para análise por citometria de fluxo das distribuições populacionais de células imunitárias, bem como para ensaios de cultura funcional.

Medidas adicionais de doença aguda de montanha serão avaliadas na linha de base e duas vezes por dia (manhã e noite) em altitude elevada, bem como 7 e 30 dias após o regresso à linha de base, utilizando o questionário Lake Louise AMS e o Questionário de Sintomas Ambientais. A qualidade do sono será avaliada com a Escala de Sonolência de Stanford.