Acetazolamids roll i att mildra inflammation och medfödd immunaktivering på hög höjd

Det primära forskningsmålet är att undersöka mekanismerna bakom den proinflammatoriska respons som vi observerar på hög höjd. Forskarna tror att hypoxemi är en primär drivkraft för denna inflammatoriska respons. Exponering för hög höjd orsakar både kronisk ihållande hypoxemi på grund av minskat atmosfäriskt syretillgång, samt samtidig nattlig intermittent hypoxi ovanpå reducerade basala arteriella syretryck. Var och en av dessa hypoxiska stressorer kan vara drivkrafter för proinflammatoriska responser. För att avgöra om detta är fallet kommer ACZ att användas för att förbättra syresättning (SpO2) och lindra sömnandningsstörningar på hög höjd, vilket minskar dessa faktors påverkan på immunresponsen till hög höjd.

Som ett sekundärt utfall kommer studien att avgöra om ACZ:s antiinflammatoriska egenskaper kan spela en nyckelroll i att modulera AMS-symtom oberoende av ventilerande stimulering. Detta kan avslöja nya verkningsmekanismer för ACZ, men det är inte det primära målet med denna studie.

Forskarna hypoteserar att (1) hypoxemi (både dagtid kronisk ihållande hypoxi och nattlig intermittent hypoxi) är en oberoende drivkraft för medfödd immunaktivering och proinflammatoriska responser på hög höjd, och att (2) ACZ förbättrar AMS-symtom, delvis genom att minska systemisk hypoxiinducerad inflammation och minska aktiveringen av medfödda immunceller (monocyter och neutrofiler). Denna hypotes kommer att testas med följande experimentella mål: (Mål 1) Avgöra om ACZ-behandling under exponering för hög höjd dämpar plasma inflammatoriska cytokinuttryck och nivåer av cirkulerande proinflammatoriska medfödda immuncellsunderuppsättningar; (Mål 2) Avgöra om ACZ-behandling under exponering för hög höjd modulerar immuncellsfunktion (medfödda inflammatoriska responser på bakteriella och virala stimuli, cellmigration och bakteriedödande effektivitet).

För att testa dessa hypoteser använder denna studie en placebokontrollerad dubbelblind studie design. Deltagare tilldelas prospektivt antingen placebo- eller Acetazolamid-behandlingsgrupper. Acetazolamid ordineras i 125 mg per dos, tas två gånger per dag från 2 dagar före uppstigning och fortsätter i 3 dagar på hög höjd.

Innan uppstigning genomför deltagare baslinjetestning på låg höjd. Testning inkluderar insamling av grundläggande fysiologiska parametrar inklusive längd, vikt, blodtryck, EKG, lungfunktionstestning med spirometri och insamling av självrapporterad medicinsk historia.

För att bestämma behandlingens och höjdens påverkan på andning kommer ventilatorisk kemoreflextestning att genomföras vid baslinje, före behandlingsadministration, samt dag 2 på hög höjd. Testning kommer att utföras med en modifierad återandningsmetod som beskrivs av Duffin (2007). Från dessa tester kommer baslinjetidalvolym, frekvens och minutventilation, den ventilatoriska rekryteringströskeln, och de hypoxiska och hyperkapniska ventilatoriska responserna att kvantifieras och jämföras.

För att bestämma behandlingens och höjdens påverkan på immunparametrar kommer perifera venösa blodprover att samlas in under fasta vid baslinje, varje morgon på hög höjd, och efter 7 och 30 dagar efter återkomst till baslinjehöjd. Från blodprover kommer plasma att användas för att kvantifiera uttryck av cirkulerande inflammatoriska biomarkörer, perifera immunceller kommer att samlas för flödescytometrianalys av immuncellspopulationsfördelningar samt funktionella kulturförsök.

Ytterligare mätningar av akut bergssjuka kommer att mätas vid baslinje och två gånger per dag (morgon och kväll) på hög höjd, samt 7 och 30 dagar efter återkomst till baslinje med Lake Louise AMS-frågeformulär och Environmental Symptoms Questionnaire. Sömnkvalitet kommer att bedömas med Stanford Sleepiness Scale.