Radiothérapie cérébrale combinée au dalpiciclib et à l'hormonothérapie dans le cancer du sein avancé HR-positif/HER2-négatif avec métastases cérébrales

Critères d'inclusion :

• 1. Patientes de sexe féminin âgées de 18 à 75 ans, ménopausées ou préménopausées/périménopausées, et répondant à au moins une des conditions suivantes :

  1. antécédent d'ovariectomie bilatérale ; ou âge ≥ 60 ans ; ou
  2. âge < 60 ans et statut ménopausique défini par au moins 12 mois consécutifs d'aménorrhée spontanée sans autres causes pathologiques ou physiologiques, avec des taux d'estradiol (E2) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la fourchette ménopausique ; ou
  3. les femmes préménopausées ou périménopausées sont également éligibles si elles acceptent de recevoir un traitement par agoniste de la LHRH pendant l'étude.
• 2. Cancer du sein HR-positif, HER2-négatif confirmé histologiquement ou cytologiquement chez les patientes, avec preuve d'une maladie localement récurrente ou métastatique non accessible à une chirurgie ou radiothérapie curative, et sans indication clinique pour une chimiothérapie.
• HR-positif est défini comme ER-positif et/ou PR-positif, avec ≥ 1 % des cellules tumorales présentant une coloration positive, confirmé par l'investigateur sur le site de l'étude.
• HER2-négatif est défini comme IHC 0 ou 1+, ou ISH-négatif, défini comme un ratio HER2/CEP17 < 2,0 ou un nombre moyen de copies de HER2 < 4,0, confirmé par l'investigateur sur le site de l'étude.
• 3. Présence de métastases cérébrales confirmée par IRM, avec au moins une lésion intracrânienne mesurable ≥ 1 cm selon RECIST version 1.1. Une maladie extracrânienne mesurable n'est pas requise.
• 4. État général ECOG 0-2, et une espérance de vie estimée d'au moins 12 semaines au moment de l'inclusion.
• 5. Si la patiente reçoit des corticostéroïdes, la dose de corticostéroïde doit être stable ou décroissante pendant au moins 5 jours avant l'IRM cérébrale avec injection de gadolinium (Gd-IRM). Cette IRM doit être réalisée dans les 28 jours précédant l'inclusion. Les patientes nécessitant une augmentation de la dose de stéroïdes avant le traitement, ou recevant une dose instable de stéroïdes, ne sont pas éligibles.

• 6. Les valeurs de laboratoire au dépistage doivent répondre aux critères suivants (et doivent être obtenues dans les 14 jours précédant l'enregistrement) :

  1. numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm³ (1,5 × 10^9/L), sans support de facteur de croissance dans les 14 jours ;
  2. numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 000/mm³ (100 × 10^9/L), sans traitement correctif dans les 7 jours ;
  3. hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L), sans traitement correctif dans les 7 jours ;
  4. créatinine sérique (Scr) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN), ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min ;
  5. bilirubine totale ≤ 1,5 × ULN ;
  6. aspartate aminotransférase (AST/SGOT) et alanine aminotransférase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN, ou ≤ 5 × ULN pour les patientes avec métastases hépatiques.
• 7. La radiothérapie stéréotaxique (SRS) ou la radiothérapie stéréotaxique fractionnée (FSRT) antérieure est autorisée, à condition que la maladie mesurable actuellement active n'ait pas été précédemment traitée par radiothérapie.
• 8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable hautement efficace pendant l'étude et pendant 1 an après la dernière dose du traitement de l'étude.
• 9. Capacité et volonté de signer le formulaire de consentement éclairé avant l'entrée de la patiente.

Critères d'exclusion :

• 1. Diagnostic pathologique antérieur de cancer du sein HER2-positif.
• 2. Progression antérieure de la maladie sous dalpiciclib dans le cadre métastatique.

• 3. Résistance endocrinienne primaire, définie comme :

  1. récidive ou progression de la maladie dans les 2 ans suivant le début d'un traitement endocrinien adjuvant ; ou
  2. progression de la maladie dans les 6 mois suivant un traitement endocrinien de première ligne pour une maladie avancée ou métastatique.
• 4. Patientes considérées comme inadaptées à un traitement endocrinien selon le jugement de l'investigateur, y compris les patientes avec une maladie viscérale symptomatique, une atteinte viscérale disséminée, ou un risque de complications potentiellement mortelles à court terme, telles que des épanchements massifs non contrôlés (pleuraux, péricardiques ou péritonéaux), une carcinose lymphangitique pulmonaire, ou une atteinte hépatique > 50 %.
• 5. Présence de métastases leptoméningées.
• 6. Radiothérapie cérébrale totale (WBRT) antérieure.
• 7. Tout symptôme neurologique grave causé par des métastases du système nerveux central.
• 8. Femmes enceintes ou allaitantes.

• 9. Toute maladie clinique ou infection grave non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, ne peut être adéquatement contrôlée par un traitement approprié ou peut altérer la capacité de la patiente à tolérer le traitement de l'étude, y compris mais sans s'y limiter :

  1. événements cardiovasculaires graves tels qu'une syncope d'origine cardiovasculaire, des arythmies ventriculaires pathologiques (y compris mais sans s'y limiter à la tachycardie ventriculaire ou la fibrillation ventriculaire), ou un arrêt cardiaque ;
  2. insuffisance rénale terminale ;
  3. maladie hépatique sévère ;
  4. infection bactérienne systémique active.
• 10. Antécédent d'immunodéficience, y compris infection par le VIH, infection active par le virus de l'hépatite B (VHB), infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), autres troubles d'immunodéficience acquis ou congénitaux, ou transplantation d'organe antérieure.
• 11. Antécédent de malignité autre que le cancer du sein.
• 12. Incapacité à avaler des médicaments oraux, ou présence de diarrhée chronique, d'obstruction intestinale, ou d'autres conditions pouvant interférer avec l'administration ou l'absorption des médicaments de l'étude.
• 13. Antécédent d'allergie ou d'hypersensibilité à tout médicament de l'étude ou à l'un de ses composants.