Radioterapia Cerebral Combinada com Dalpiciclib e Terapia Endócrina em Cancro da Mama Avançado HR-Positivo/HER2-Negativo com Metástases Cerebrais

Critérios de Inclusão:

• 1. Doentes do sexo feminino com idades entre os 18 e os 75 anos, que sejam pós-menopáusicas ou pré-menopáusicas/perimenopáusicas, e que cumpram pelo menos uma das seguintes condições:

  1. ooforectomia bilateral prévia; ou idade ≥60 anos; ou
  2. idade <60 anos e estado pós-menopáusico definido como pelo menos 12 meses consecutivos de amenorreia espontânea sem outras causas patológicas ou fisiológicas, com níveis de estradiol (E2) e de hormona folículo-estimulante (FSH) dentro da faixa pós-menopáusica; ou
  3. mulheres pré-menopáusicas ou perimenopáusicas também são elegíveis se estiverem dispostas a receber tratamento com um agonista de LHRH durante o estudo.
• 2. Cancro da mama confirmado histológica ou citologicamente como HR-positivo e HER2-negativo em doentes do sexo feminino, com evidência de doença localmente recorrente ou metastática que não seja passível de cirurgia curativa ou radioterapia, e sem indicação clínica para quimioterapia.
• HR-positivo é definido como ER-positivo e/ou PR-positivo, com ≥1% das células tumorais a apresentarem coloração positiva, conforme confirmado pelo investigador no local do estudo.
• HER2-negativo é definido como IHC 0 ou 1+, ou ISH-negativo, definido como uma relação HER2/CEP17 <2,0 ou um número médio de cópias de HER2 <4,0, conforme confirmado pelo investigador no local do estudo.
• 3. Presença de metástases cerebrais confirmada por ressonância magnética (RM), com pelo menos uma lesão intracraniana mensurável ≥1 cm de acordo com a RECIST versão 1.1. Não é necessária doença extracraniana mensurável.
• 4. Estado de desempenho ECOG 0-2, e uma expectativa de vida estimada de pelo menos 12 semanas no momento da inclusão.
• 5. Se a doente estiver a receber corticosteroides, a dose de corticosteroides deve ser estável ou decrescente durante pelo menos 5 dias antes da ressonância magnética cerebral com contraste de gadolínio (RM-Gd). Esta RM deve ser realizada dentro de 28 dias antes da inclusão. Doentes que necessitem de um aumento da dose de esteroides antes do tratamento, ou que estejam a receber uma dose instável de esteroides, não são elegíveis.

• 6. Os valores laboratoriais de rastreio devem cumprir os seguintes critérios (e devem ser obtidos dentro de 14 dias antes do registo):

  1. contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mm³ (1,5 × 10^9/L), sem suporte de fatores de crescimento dentro de 14 dias;
  2. contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10^9/L), sem tratamento corretivo dentro de 7 dias;
  3. hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L), sem tratamento corretivo dentro de 7 dias;
  4. creatinina sérica (Scr) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), ou depuração da creatinina ≥ 60 mL/min;
  5. bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN;
  6. aspartato aminotransferase (AST/SGOT) e alanina aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × LSN, ou ≤ 5 × LSN para doentes com metástases hepáticas.
• 7. É permitida radiocirurgia estereotáxica (RCE) prévia ou radioterapia estereotáxica fracionada (RTEF), desde que a doença mensurável atualmente ativa não tenha sido previamente tratada com radioterapia.
• 8. Mulheres com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da inclusão e devem concordar em utilizar um método contracetivo altamente eficaz e medicamente aceitável durante o estudo e durante 1 ano após a última dose do tratamento em estudo.
• 9. Capacidade e disponibilidade para assinar o formulário de consentimento informado antes da entrada da doente no estudo.

Critérios de Exclusão:

• 1. Diagnóstico patológico prévio de cancro da mama HER2-positivo.
• 2. Progressão da doença prévia com dalpiciclib no contexto metastático.

• 3. Resistência endócrina primária, definida como:

  1. recorrência ou progressão da doença dentro de 2 anos após o início da terapia endócrina adjuvante; ou
  2. progressão da doença dentro de 6 meses após a primeira linha de terapia endócrina para doença avançada ou metastática.
• 4. Doentes considerados não adequados para terapia endócrina no julgamento do investigador, incluindo doentes com doença visceral sintomática, envolvimento visceral disseminado, ou risco de complicações potencialmente fatais a curto prazo, como efusões maciças não controladas (pleural, pericárdica ou peritoneal), carcinomatose linfangítica do pulmão, ou envolvimento hepático >50%.
• 5. Presença de metástases leptomeníngeas.
• 6. Radioterapia craniana total (RCT) prévia.
• 7. Qualquer sintoma neurológico grave causado por metástases do sistema nervoso central.
• 8. Mulheres grávidas ou a amamentar.

• 9. Qualquer doença clínica ou infeção grave não controlada que, no julgamento do investigador, não possa ser adequadamente controlada com tratamento apropriado ou que possa prejudicar a capacidade da doente de tolerar o tratamento em estudo, incluindo, mas não se limitando a:

  1. eventos cardiovasculares graves, como síncope de origem cardiovascular, arritmias ventriculares patológicas (incluindo, mas não se limitando a, taquicardia ventricular ou fibrilhação ventricular) ou paragem cardíaca;
  2. doença renal terminal;
  3. doença hepática grave;
  4. infeção bacteriana sistémica ativa.
• 10. Antecedentes de imunodeficiência, incluindo infeção por VIH, infeção ativa pelo vírus da hepatite B (VHB), infeção ativa pelo vírus da hepatite C (VHC), outros distúrbios de imunodeficiência adquiridos ou congénitos, ou transplante de órgãos prévio.
• 11. Antecedentes de malignidade além do cancro da mama.
• 12. Incapacidade de engolir medicação oral, ou presença de diarreia crónica, obstrução intestinal ou outras condições que possam interferir com a administração ou absorção dos medicamentos em estudo.
• 13. Antecedentes de alergia ou hipersensibilidade a qualquer medicamento em estudo ou a qualquer um dos seus componentes.