Hirnbestrahlung kombiniert mit Dalpiciclib und endokriner Therapie bei HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs mit Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

• 1. Patientinnen im Alter von 18 bis 75 Jahren, die postmenopausal oder prämenopausal/perimenopausal sind und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

  1. vorherige beidseitige Oophorektomie; oder Alter ≥60 Jahre; oder
  2. Alter <60 Jahre und postmenopausaler Status, definiert als mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate spontaner Amenorrhoe ohne andere pathologische oder physiologische Ursachen, mit Östradiol (E2)- und Follikel-stimulierendem Hormon (FSH)-Spiegeln im postmenopausalen Bereich; oder
  3. prämenopausale oder perimenopausale Frauen sind ebenfalls geeignet, wenn sie bereit sind, während der Studie eine Behandlung mit einem LHRH-Agonisten zu erhalten.
• 2. Histologisch oder zytologisch bestätigter HR-positiver, HER2-negativer Brustkrebs bei Patientinnen, mit Nachweis einer lokal rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung, die nicht für eine kurative Operation oder Strahlentherapie geeignet ist, und ohne klinische Indikation für eine Chemotherapie.
• HR-positiv ist definiert als ER-positiv und/oder PR-positiv, mit ≥1% der Tumorzellen, die eine positive Färbung zeigen, bestätigt durch den Prüfarzt am Studienzentrum.
• HER2-negativ ist definiert als IHC 0 oder 1+, oder ISH-negativ, definiert als ein HER2/CEP17-Verhältnis <2,0 oder eine durchschnittliche HER2-Kopienzahl <4,0, bestätigt durch den Prüfarzt am Studienzentrum.
• 3. Vorhandensein von Hirnmetastasen, bestätigt durch MRT, mit mindestens einer messbaren intrakraniellen Läsion ≥1 cm gemäß RECIST Version 1.1. Messbare extrakranielle Erkrankung ist nicht erforderlich.
• 4. ECOG-Leistungsstatus 0-2 und eine geschätzte Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• 5. Wenn die Patientin Kortikosteroide erhält, muss die Kortikosteroiddosis mindestens 5 Tage vor der Hirn-Gadolinium-verstärkten MRT (Gd-MRT) stabil oder abnehmend sein. Diese MRT muss innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden. Patientinnen, die vor der Behandlung eine erhöhte Steroiddosis benötigen oder die eine instabile Steroiddosis erhalten, sind nicht geeignet.

• 6. Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen (und sollten innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung erhoben werden):

  1. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm³ (1,5 × 10^9/L), ohne Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 14 Tagen;
  2. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10^9/L), ohne Korrekturbehandlung innerhalb von 7 Tagen;
  3. Hämoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L), ohne Korrekturbehandlung innerhalb von 7 Tagen;
  4. Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min;
  5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN;
  6. Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN für Patientinnen mit Lebermetastasen.
• 7. Vorherige stereotaktische Radiochirurgie (SRS) oder fraktionierte stereotaktische Radiotherapie (FSRT) ist erlaubt, vorausgesetzt, die derzeit aktive messbare Erkrankung wurde nicht zuvor mit Strahlentherapie behandelt.
• 8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und müssen zustimmen, während der Studie und für 1 Jahr nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine medizinisch akzeptable hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden.
• 9. Fähigkeit und Bereitschaft, die Einwilligungserklärung vor dem Eintritt der Patientin zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Vorherige pathologische Diagnose von HER2-positivem Brustkrebs.
• 2. Vorheriges Fortschreiten der Erkrankung unter Dalpiciclib im metastasierten Stadium.

• 3. Primäre endokrine Resistenz, definiert als entweder:

  1. Krankheitsrezidiv oder -fortschreiten innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der adjuvanten endokrinen Therapie; oder
  2. Krankheitsfortschreiten innerhalb von 6 Monaten nach Erstlinien-endokriner Therapie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung.
• 4. Patientinnen, die nach Einschätzung des Prüfarztes für eine endokrine Therapie nicht geeignet sind, einschließlich Patientinnen mit symptomatischer viszeraler Erkrankung, disseminierter viszeraler Beteiligung oder einem Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen kurzfristig, wie unkontrollierte massive Ergüsse (pleural, pericardial oder peritoneal), lymphangitische Karzinomatose der Lunge oder >50% Leberbeteiligung.
• 5. Vorhandensein von leptomeningealen Metastasen.
• 6. Vorherige Ganzhirnbestrahlung (WBRT).
• 7. Jegliche schwere neurologische Symptome, die durch ZNS-Metastasen verursacht werden.
• 8. Schwangere oder stillende Frauen.

• 9. Jede schwerwiegende unkontrollierte klinische Erkrankung oder Infektion, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht angemessen mit geeigneter Behandlung kontrolliert werden kann oder die Fähigkeit der Patientin beeinträchtigen kann, die Studienbehandlung zu tolerieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. schwere kardiovaskuläre Ereignisse wie Synkope kardiovaskulären Ursprungs, pathologische ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern) oder Herzstillstand;
  2. terminale Nierenerkrankung;
  3. schwere Lebererkrankung;
  4. aktive systemische bakterielle Infektion.
• 10. Anamnese von Immunschwäche, einschließlich HIV-Infektion, aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, aktiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, anderen erworbenen oder angeborenen Immundefektstörungen oder vorheriger Organtransplantation.
• 11. Anamnese von Malignomen außer Brustkrebs.
• 12. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, oder Vorhandensein von chronischem Durchfall, Darmverschluss oder anderen Zuständen, die die Verabreichung oder Absorption der Studienmedikamente beeinträchtigen können.
• 13. Anamnese von Allergie oder Überempfindlichkeit gegen ein Studienmedikament oder einen seiner Bestandteile.