Radioterapia cerebrale combinata con Dalpiciclib e terapia endocrina nel carcinoma mammario avanzato HR-positivo/HER2-negativo con metastasi cerebrali

Criteri di inclusione:

• 1. Pazienti di sesso femminile di età compresa tra 18 e 75 anni, in postmenopausa o premenopausa/perimenopausa, che soddisfano almeno una delle seguenti condizioni:

  1. precedente ovariectomia bilaterale; o età ≥60 anni; o
  2. età <60 anni e stato postmenopausale definito come almeno 12 mesi consecutivi di amenorrea spontanea senza altre cause patologiche o fisiologiche, con livelli di estradiolo (E2) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale; o
  3. donne in premenopausa o perimenopausa sono anche idonee se sono disposte a ricevere trattamento con un agonista del LHRH durante lo studio.
• 2. Carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo confermato istologicamente o citologicamente in pazienti di sesso femminile, con evidenza di malattia localmente recidivante o metastatica non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia, e senza indicazione clinica per chemioterapia.
• HR-positivo è definito come ER-positivo e/o PR-positivo, con ≥1% delle cellule tumorali che mostrano colorazione positiva, come confermato dallo sperimentatore presso il centro di studio.
• HER2-negativo è definito come IHC 0 o 1+, o ISH-negativo, definito come rapporto HER2/CEP17 <2.0 o numero medio di copie HER2 <4.0, come confermato dallo sperimentatore presso il centro di studio.
• 3. Presenza di metastasi cerebrali confermate da risonanza magnetica, con almeno una lesione intracranica misurabile ≥1 cm secondo RECIST versione 1.1. Non è richiesta malattia extracranica misurabile.
• 4. Stato di performance ECOG 0-2 e aspettativa di vita stimata di almeno 12 settimane al momento dell'arruolamento.
• 5. Se il paziente sta assumendo corticosteroidi, la dose di corticosteroidi deve essere stabile o in diminuzione per almeno 5 giorni prima della risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto gadolinio (Gd-MRI). Questa risonanza magnetica deve essere eseguita entro 28 giorni prima dell'arruolamento. I pazienti che richiedono un aumento della dose di steroidi prima del trattamento o che stanno assumendo una dose instabile di steroidi non sono idonei.

• 6. I valori di laboratorio dello screening devono soddisfare i seguenti criteri (e devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della registrazione):

  1. conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm³ (1.5 × 10^9/L), senza supporto di fattori di crescita entro 14 giorni;
  2. conteggio piastrinico (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10^9/L), senza trattamento correttivo entro 7 giorni;
  3. emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L), senza trattamento correttivo entro 7 giorni;
  4. creatinina sierica (Scr) ≤ 1.5 × limite superiore del normale (ULN), o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min;
  5. bilirubina totale ≤ 1.5 × ULN;
  6. aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) ≤ 2.5 × ULN, o ≤ 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche.
• 7. È consentita precedente radiochirurgia stereotassica (SRS) o radioterapia stereotassica frazionata (FSRT), a condizione che la malattia attualmente attiva e misurabile non sia stata precedentemente trattata con radioterapia.
• 8. Donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e clinicamente accettabile durante lo studio e per 1 anno dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• 9. Capacità e disponibilità a firmare il modulo di consenso informato prima dell'ingresso del paziente.

Criteri di esclusione:

• 1. Precedente diagnosi patologica di carcinoma mammario HER2-positivo.
• 2. Precedente progressione della malattia con dalpiciclib in ambito metastatico.

• 3. Resistenza endocrina primaria, definita come:

  1. recidiva o progressione della malattia entro 2 anni dall'inizio della terapia endocrina adiuvante; o
  2. progressione della malattia entro 6 mesi dalla terapia endocrina di prima linea per malattia avanzata o metastatica.
• 4. Pazienti considerati non idonei per la terapia endocrina secondo il giudizio dello sperimentatore, inclusi pazienti con malattia viscerale sintomatica, coinvolgimento viscerale disseminato o rischio di complicanze potenzialmente letali a breve termine, come versamenti massivi non controllati (pleurici, pericardici o peritoneali), carcinomatosi linfangitica polmonare o coinvolgimento epatico >50%.
• 5. Presenza di metastasi leptomeningee.
• 6. Precedente radioterapia cerebrale totale (WBRT).
• 7. Qualsiasi sintomo neurologico grave causato da metastasi del sistema nervoso centrale.
• 8. Donne in gravidanza o in allattamento.

• 9. Qualsiasi grave malattia clinica o infezione non controllata che, secondo il giudizio dello sperimentatore, non può essere adeguatamente controllata con trattamento appropriato o può compromettere la capacità del paziente di tollerare il trattamento in studio, inclusi ma non limitati a:

  1. gravi eventi cardiovascolari come sincope di origine cardiovascolare, aritmie ventricolari patologiche (inclusi ma non limitati a tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco;
  2. malattia renale allo stadio terminale;
  3. grave malattia epatica;
  4. infezione batterica sistemica attiva.
• 10. Storia di immunodeficienza, inclusa infezione da HIV, infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV), infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), altri disturbi di immunodeficienza acquisiti o congeniti, o precedente trapianto d'organo.
• 11. Storia di malignità diversa dal carcinoma mammario.
• 12. Incapacità di deglutire farmaci per via orale, o presenza di diarrea cronica, ostruzione intestinale o altre condizioni che possono interferire con la somministrazione o l'assorbimento dei farmaci in studio.
• 13. Storia di allergia o ipersensibilità a qualsiasi farmaco in studio o a qualsiasi suo componente.