Radioterapie mozku v kombinaci s dalpiciclibem a endokrinní terapií u HR-pozitivního/HER2-negativního pokročilého karcinomu prsu s mozkovými metastázami

Kritéria pro zařazení:

• 1. Pacientky ve věku 18 až 75 let, které jsou postmenopauzální nebo premenopauzální/perimenopauzální a splňují alespoň jednu z následujících podmínek:

  1. předchozí bilaterální ooforektomie; nebo věk ≥60 let; nebo
  2. věk <60 let a postmenopauzální stav definovaný jako alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců spontánní amenorey bez jiných patologických nebo fyziologických příčin, s hladinami estradiolu (E2) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí; nebo
  3. premenopauzální nebo perimenopauzální ženy jsou také způsobilé, pokud jsou ochotny během studie podstoupit léčbu agonistou LHRH.
• 2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený HR-pozitivní, HER2-negativní karcinom prsu u pacientek, s důkazem lokálně recidivujícího nebo metastatického onemocnění, které není vhodné pro kurativní chirurgii nebo radioterapii, a bez klinické indikace k chemoterapii.
• HR-pozitivní je definováno jako ER-pozitivní a/nebo PR-pozitivní, s ≥1% nádorových buněk vykazujících pozitivní barvení, jak potvrdil vyšetřovatel ve studijním centru.
• HER2-negativní je definováno jako IHC 0 nebo 1+, nebo ISH-negativní, definováno jako poměr HER2/CEP17 <2,0 nebo průměrný počet kopií HER2 <4,0, jak potvrdil vyšetřovatel ve studijním centru.
• 3. Přítomnost mozkových metastáz potvrzená MRI, s alespoň jedním měřitelným intrakraniálním ložiskem ≥1 cm podle RECIST verze 1.1. Měřitelné mimolební onemocnění není vyžadováno.
• 4. ECOG výkonnostní stav 0–2 a odhadovaná délka života alespoň 12 týdnů v době zařazení.
• 5. Pokud pacientka užívá kortikosteroidy, dávka kortikosteroidů musí být stabilní nebo klesající alespoň 5 dní před mozkovou MRI s gadoliniem (Gd-MRI). Tato MRI musí být provedena do 28 dnů před zařazením. Pacientky, které vyžadují zvýšení dávky steroidů před léčbou nebo které užívají nestabilní dávku steroidů, nejsou způsobilé.

• 6. Laboratorní hodnoty ze screeningu musí splňovat následující kritéria (a měly by být získány do 14 dnů před registrací):

  1. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm³ (1,5 × 10^9/l), bez podpory růstovými faktory do 14 dnů;
  2. počet trombocytů (PLT) ≥ 100 000/mm³ (100 × 10^9/l), bez korektivní léčby do 7 dnů;
  3. hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl (90 g/l), bez korektivní léčby do 7 dnů;
  4. hladina kreatininu v séru (Scr) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN), nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min;
  5. celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN;
  6. aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN, nebo ≤ 5 × ULN u pacientek s jaterními metastázami.
• 7. Předchozí stereotaktická radiochirurgie (SRS) nebo frakcionovaná stereotaktická radioterapie (FSRT) je povolena za předpokladu, že současné aktivní měřitelné onemocnění nebylo dříve léčeno radioterapií.
• 8. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před zařazením a musí souhlasit s používáním medicínsky přijatelné vysoce účinné metody antikoncepce během studie a po dobu 1 roku po poslední dávce studijní léčby.
• 9. Schopnost a ochota podepsat informovaný souhlas před vstupem pacientky do studie.

Kritéria pro vyloučení:

• 1. Předchozí patologická diagnóza HER2-pozitivního karcinomu prsu.
• 2. Předchozí progrese onemocnění na dalpiciclib v metastatickém stadiu.

• 3. Primární endokrinní rezistence, definovaná jako:

  1. recidiva nebo progrese onemocnění do 2 let od zahájení adjuvantní endokrinní terapie; nebo
  2. progrese onemocnění do 6 měsíců od první linie endokrinní terapie pro pokročilé nebo metastatické onemocnění.
• 4. Pacientky považované vyšetřovatelem za nevhodné pro endokrinní terapii, včetně pacientek se symptomatickým viscerálním onemocněním, diseminovaným viscerálním postižením nebo rizikem život ohrožujících komplikací v krátkém časovém horizontu, jako jsou nekontrolované masivní výpotky (pleurální, perikardiální nebo peritoneální), lymfangitická karcinomatóza plic nebo postižení >50 % jater.
• 5. Přítomnost leptomeningeálních metastáz.
• 6. Předchozí radioterapie celého mozku (WBRT).
• 7. Jakékoli závažné neurologické příznaky způsobené metastázami centrálního nervového systému.
• 8. Těhotné nebo kojící ženy.

• 9. Jakékoli závažné nekontrolované klinické onemocnění nebo infekce, které podle úsudku vyšetřovatele nelze adekvátně kontrolovat vhodnou léčbou nebo které může narušit schopnost pacientky tolerovat studijní léčbu, včetně, ale ne omezeno na:

  1. závažné kardiovaskulární příhody, jako je synkopa kardiovaskulárního původu, patologické komorové arytmie (včetně, ale ne omezeno na komorovou tachykardii nebo fibrilaci komor) nebo srdeční zástava;
  2. terminální selhání ledvin;
  3. těžké jaterní onemocnění;
  4. aktivní systémová bakteriální infekce.
• 10. Anamnéza imunodeficience, včetně infekce HIV, aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV), aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV), jiných získaných nebo vrozených poruch imunity nebo předchozí transplantace orgánů.
• 11. Anamnéza malignity jiné než karcinom prsu.
• 12. Neschopnost polykat perorální léky nebo přítomnost chronického průjmu, střevní obstrukce nebo jiných stavů, které mohou interferovat s podáváním nebo absorpcí studijních léků.
• 13. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na jakýkoli studijní lék nebo kteroukoli jeho složku.