Essai de phase I du PLM-102 chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute et réfractaire

Critères d'inclusion :

Les patients doivent être des adultes atteints de LAM R/R ou de SMD/LAM selon le CCI 2022 ou l'OMS 2022.4,5

1. Maladie en rechute ou réfractaire après traitement standard :

   1. En rechute : blastes médullaires ≥5%, réapparition de blastes dans le sang, ou développement d'une maladie extramédullaire après obtention d'une RC/RCi/MLFS
   2. Réfractaire : échec à obtenir une RC/RCi/MLFS après traitement initial, avec preuve de leucémie persistante par évaluation sanguine et/ou médullaire avec blastes ≥5%
2. ECOG PS 0 à 2
3. Les patients présentant des mutations exploitables avec des thérapies approuvées par la FDA, par ex. FLT3, IDH1/2, inhibiteurs de ménine peuvent être inclus après avoir épuisé ou être inéligibles aux lignes appropriées d'options thérapeutiques approuvées par la FDA.
4. Les patients atteints d'un trouble hématologique antécédent (AHD), par ex. anémie aplasique, syndrome myélodysplasique (SMD), leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ou trouble ou néoplasie myéloprolifératif (TMP ou NMP) qui ont déjà reçu un régime approprié pour la LAM pour le trouble hématologique antécédent et ont progressé vers la LAM, seront éligibles en raison des mauvais résultats reconnus chez ces patients atteints de "LAM secondaire traitée".6,7
5. Les patients en rechute après une allo-GCS peuvent être éligibles s'ils se sont remis de toutes les toxicités liées à la greffe et sont sevrés de toute immunosuppression, avec une GVHD chronique de grade 1 au maximum. Une dose physiologique ("de remplacement") de stéroïdes (≤10 mg de prednisone ou équivalent) peut être acceptable. Les patients doivent être sevrés de toute immunosuppression, y compris les inhibiteurs de la calcineurine, depuis au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue, avant l'inclusion dans l'étude.
6. Fonction hépatique adéquate (bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf si l'augmentation est due à la maladie de Gilbert ou à une atteinte leucémique, et AST et/ou ALT ≤ 2,5 x LSN sauf si considérée comme due à une atteinte leucémique, auquel cas la bilirubine totale ou AST et/ou ALT ≤ 3 x LSN sera considérée comme éligible).
7. Fonction rénale adéquate avec une clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min calculée par la formule de Cockcroft-Gault ou l'équation MDRD.

8. Les effets de ces agents sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai peuvent être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contraception ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et pendant au moins 90 jours après le dernier traitement.

   a. Cela inclut toutes les patientes entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la patiente présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants : i. Postménopausique (pas de règles depuis ≥ 12 mois consécutifs). ii. Antécédent d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale. iii. Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et œstradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale). iv. Antécédent de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.

   b. Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : contraception hormonale (c'est-à-dire pilules contraceptives, injection, implant, timbre transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, partenaire vasectomisé, contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs plus spermicide. Ne pas avoir de rapports sexuels pendant toute la durée de l'essai et la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode de retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle-même ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. c. Les hommes traités ou inclus dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin du traitement.

9. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

Le patient a un nombre de globules blancs > 15 x 10⁹/L. L'hydroxyurée et/ou la cytarabine (jusqu'à 2 g/m² au total) utilisées comme soins de soutien sont autorisées pour répondre à ce critère.

1. Utilisation préalable de toute chimiothérapie cytotoxique, thérapie ciblée, radiothérapie, immunothérapie ou autre traitement d'essai clinique dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Les patients doivent s'être remis de toutes les toxicités liées au traitement antérieur. Les patients peuvent recevoir de l'hydroxyurée ou de la cytarabine pour contrôler le nombre de globules blancs pendant cette période de sevrage.
2. Le patient présente une infection fongique, bactérienne, virale ou autre infection systémique non contrôlée avec des signes/symptômes persistants malgré un traitement approprié.
3. Patients atteints de toute condition gastro-intestinale ou métabolique sévère ou de pontage gastrique, qui pourrait interférer avec l'absorption du médicament oral.
4. Comorbidités actives non contrôlées, y compris insuffisance cardiaque congestive décompensée NYHA de classe III/IV, arythmie non contrôlée cliniquement significative, insuffisance respiratoire aiguë, maladie pulmonaire instable ou décompensée, selon le jugement du médecin traitant.
5. Insuffisance cardiaque congestive décompensée, hypokaliémie, intervalle QT prolongé corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) (calculé selon la formule de Fridericia) supérieur à 450 ms pour les hommes, ou supérieur à 470 ms pour les femmes ou syndrome du QT long, ou antécédent de torsades de pointes. Les patients avec bloc de branche ou stimulateur cardiaque et intervalle QTc prolongé sont autorisés après correction appropriée (par ex. formule de Bogossian, ou autre) ou après discussion avec le PI et/ou le cardiologue.
6. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC) avec ADN ou ARN viral détectable, respectivement, ou infection connue par le VIH. Les patients ayant des antécédents d'hépatite avec une charge virale indétectable seront éligibles.
7. Toute autre condition médicale, psychologique ou sociale qui pourrait interférer avec la participation ou la conformité à l'étude, ou compromettre la sécurité du patient selon l'investigateur.
8. Toute tumeur maligne antérieure, sauf si le patient a terminé un traitement curatif définitif par chimiothérapie et/ou chirurgie et/ou radiothérapie au moins 1 mois avant l'inclusion. Les patients ayant terminé un traitement définitif pour les conditions suivantes peuvent être éligibles immédiatement après la fin du traitement curatif, après la guérison des plaies, et sans preuve de maladie résiduelle par examen ou imagerie ou cytologie/anatomopathologie, par ex. cancers cutanés non mélanomes, ou tout carcinome in situ, par ex. carcinome canalaire in situ, cancer urothélial, cancer du col de l'utérus, cancer localisé de la prostate, polype du côlon précancéreux, etc.
9. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le dépistage ou une plaie majeure non complètement cicatrisée.
10. Patients sous mesure de protection juridique (tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice) et/ou comorbidités psychiatriques non contrôlées, abus continu de substances illicites, incapacité, toute altération ou refus de se conformer aux traitements, au suivi, aux exigences et aux procédures de cet essai clinique.
11. Hypersensibilité connue ou allergie sévère aux composants du médicament à l'étude ou aux diluants
12. Femmes allaitantes, femmes en âge de procréer (WOCBP) avec test de grossesse urinaire ou sérique positif, ou WOCBP qui ne sont pas disposées à maintenir une contraception adéquate.
13. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents de l'étude peuvent avoir un potentiel tératogène ou abortif. En raison d'un risque potentiel mais inconnu d'événements indésirables (EI) chez les nourrissons allaités secondaire au traitement de la mère avec les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de cette étude.