Fas I-studie av PLM-102 hos patienter med recidiverande och refraktär akut myeloisk leukemi

Inklusionskriterier:<\/p>

Patienterna ska vara vuxna med R\/R AML eller MDS\/AML enligt ICC 2022 eller WHO 2022.4,5<\/p>

1. Återfallande eller refraktär sjukdom efter standardbehandling:<\/p>

   1. Återfall: Benmärgsblaster \u22655 %, återkomst av blaster i blodet eller utveckling av extramedullär sjukdom efter uppnående av CR\/CRi\/MLFS<\/li>
   2. Refraktär: Misslyckande att uppnå CR\/CRi\/MLFS efter initial behandling, med tecken på kvarstående leukemi genom blod- och\/eller benmärgsutvärdering med blaster \u22655 %<\/li><\/ol><\/li>
   3. ECOG PS 0 till 2<\/li>
   4. Patienter med påverkbara mutationer för vilka FDA-godkända terapier finns tillgängliga, t.ex. FLT3, IDH1\/2, meninhämmare, kan inkluderas efter att de har uttömt eller inte är kvalificerade för lämpliga linjer av FDA-godkända behandlingsalternativ.<\/li>
   5. Patienter med tidigare hematologisk sjukdom (AHD), t.ex. aplastisk anemi, myelodysplastiskt syndrom (MDS), kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller myeloproliferativ sjukdom eller neoplasi (MPD eller MPN) som tidigare har fått en för AML lämplig regim för den tidigare hematologiska sjukdomen och som har fortskridit till AML, kommer att vara berättigade på grund av erkänt dåliga resultat hos sådana patienter med "behandlad sekundär AML".6,7<\/li>
   6. Patienter som fått återfall efter allo-SCT kan vara berättigade om de har återhämtat sig från alla transplantationsrelaterade toxiciteter och är av med all immunsuppression, utan mer än grad 1 kronisk GVHD. Fysiologisk ("ersättnings") dos av steroider (\u226410 mg prednison eller motsvarande) kan accepteras. Patienterna måste vara av med all immunsuppression, inklusive kalcineurinhämmare, i minst 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längst, före inkludering i studien.<\/li>
   7. Adekvat leverfunktion (totalt bilirubin \u2264 1,5 x övre normalgräns (ULN) om inte ökningen beror på Gilberts sjukdom eller leukemiengagemang, och AST och\/eller ALT \u2264 2,5 x ULN om det inte anses bero på leukemiengagemang, i vilket fall totalt bilirubin eller AST och\/eller ALT \u2264 3 x ULN kommer att anses berättigande).<\/li>
   8. Adekvat njurfunktion med kreatininclearance \u2265 45 mL\/min beräknat med Cockcroft-Gault-formeln eller MDRD-ekvationen.<\/li>

   9. Effekterna av dessa medel på det utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning, och eftersom andra terapeutiska medel som används i denna prövning kan vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventmedel (hormonell eller barriärmetod för preventmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 90 dagar efter den sista behandlingen.<\/p>

      a. Detta inkluderar alla kvinnliga patienter mellan menstruationsdebut (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år, om inte patienten har en tillämplig uteslutningsfaktor som kan vara någon av följande: i. Postmenopausal (ingen mens på minst 12 sammanhängande månader). ii. Historia av hysterektomi eller bilateral salpingo-oophorektomi. iii. Äggstockssvikt (follikelstimulerande hormon och östradiol i menopausalt intervall, som har fått helbäckenstrålbehandling). iv. Historia av bilateral tubal ligering eller annat kirurgiskt steriliseringsförfarande.<\/p>

      b. Godkända preventivmetoder är följande: Hormonell preventmedel (dvs. p-piller, injektion, implantat, transdermalt plåster, vaginalring), intrauterin enhet (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, patient\/partner efter vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel, och kondomer plus spermiedödande medel. Att inte ägna sig åt sexuell aktivitet under hela studiens varaktighet och uttvättningsperioden är en acceptabel praxis; dock är periodisk avhållsamhet, rytmmetoden och avbrutet samlag inte acceptabla preventivmetoder. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. c. Män som behandlas eller inkluderas i detta protokoll måste också komma överens om att använda adekvat preventmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad behandling.<\/p><\/li>

   10. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument.<\/li><\/ol>

       Exklusionskriterier:<\/p>

       Patienten har ett vitt blodkroppsvärde > 15 x 10\u2079\/L. Hydroxiurea och\/eller cytarabin (upp till 2 g\/m2 totalt) som används som stödjande vård är tillåtet för att uppfylla detta kriterium.<\/p>

       1. Tidigare användning av någon cytotoxisk kemoterapi, riktad terapi, strålbehandling, immunterapi eller andra kliniska prövningsterapier inom 2 veckor före första dosen av studiebehandling. Patienter bör ha återhämtat sig från alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter. Patienter kan få hydroxiurea eller cytarabin för kontroll av WBV under denna uttvättningsperiod.<\/li>
       2. Patienten har okontrollerad systemisk svampinfektion, bakteriell infektion, virusinfektion eller annan infektion med pågående tecken\/symtom trots lämplig behandling.<\/li>
       3. Patienter med något allvarligt gastrointestinalt eller metaboliskt tillstånd eller gastric bypass, vilket kan störa absorptionen av oral medicin.<\/li>
       4. Aktiva okontrollerade samsjukligheter inklusive dekompenserad hjärtsvikt NYHA klass III\/IV, kliniskt betydande, okontrollerad arytmi, akut andningssvikt, instabil eller dekompenserad lungsjukdom, enligt den behandlande läkarens bedömning.<\/li>
       5. Dekompenserad hjärtsvikt, hypokalemi, förlängt QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) (beräknat med Fridericias formel) till mer än 450 msek för män, eller till mer än 470 msek för kvinnor, eller långt QT-syndrom, eller historia av Torsades de pointes. Patienter med grenblock eller pacemaker och förlängt QTc-intervall är tillåtna efter lämplig korrigering (t.ex. Bogossian-formeln eller andra) eller efter diskussion med PI och\/eller kardiolog.<\/li>
       6. Aktiv hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV)-infektion med detekterbart viralt DNA respektive RNA, eller känd HIV-infektion. Patienter med historia av hepatit med o detekterbar virusmängd är berättigade.<\/li>
       7. Alla andra medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa studiedeltagande eller följsamhet, eller äventyra patientsäkerheten enligt utredarens bedömning.<\/li>
       8. All tidigare malignitet, utom när patienten har avslutat definitiv kurativ behandling med kemoterapi och\/eller kirurgi och\/eller strålbehandling minst 1 månad före inkludering. Patienter som har avslutat definitiv behandling för följande tillstånd kan vara berättigade omedelbart efter avslutad definitiv kurativ terapi, efter sårläkning och inga tecken på kvarvarande sjukdom vid undersökning eller bildgivande eller cytologi\/patologi, t.ex. icke-melanom hudcancer, eller någon karcinom in-situ, t.ex. ductalt karcinom in situ, urotelial cancer, livmoderhalscancer, lokaliserad prostatacancer, precancerös kolonpolyp, etc.<\/li>
       9. Stor kirurgi inom 4 veckor före screening eller ett stort sår som inte har läkt helt.<\/li>
       10. Patienter under rättsligt skydd (förmyndarskap, förvaltarskap eller rättsskydd) och\/eller okontrollerade psykiatriska samsjukligheter, pågående missbruk av olagliga substanser, oförmåga, någon funktionsnedsättning eller ovilja att följa behandlingarna, uppföljningen, kraven och procedurerna i denna kliniska prövning.<\/li>
       11. Känd överkänslighet eller svår allergi mot studieläkemedelkomponenter eller spädningsvätskor<\/li>
       12. Ammande kvinnor, kvinnor i fertil ålder (WOCBP) med positivt urin- eller serumgraviditetstest, eller WOCBP som inte är villiga att använda adekvat preventmedel.<\/li>
       13. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom studiemedel kan ha potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammade spädbarn sekundärt till behandling av modern med studiemedel, bör amning avbrytas om modern behandlas i denna studie.<\/li><\/ol>