Fase I-undersøgelse af PLM-102 til patienter med recidiverende og refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:<\/p>

Patienter skal være voksne med R\/R AML eller MDS\/AML i henhold til ICC 2022 eller WHO 2022.4,5<\/p>

1. Tilbagefald eller refraktær sygdom efter standardbehandling:<\/p>

   1. Tilbagefald: Knoglemarvsblaster ≥5%, genopståen af blaster i blodet eller udvikling af ekstramedullær sygdom efter opnåelse af CR\/CRi\/MLFS<\/li>
   2. Refraktær: Manglende opnåelse af CR\/CRi\/MLFS efter initial behandling med tegn på vedvarende leukæmi ved blod- og\/eller knoglemarvsundersøgelse med blaster ≥5%<\/li><\/ol><\/li>
   3. ECOG PS 0 til 2<\/li>
   4. Patienter med anvendelige mutationer med tilgængelige FDA-godkendte terapier, f.eks. FLT3, IDH1\/2, menin-hæmmere, kan inkluderes, efter at de har udtømt eller er ikke-egnede til relevante linjer af FDA-godkendte behandlingsmuligheder.<\/li>
   5. Patienter med antecedent hæmatologisk lidelse (AHD), f.eks. aplastisk anæmi, myelodysplastisk syndrom (MDS), kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) eller myeloproliferativ lidelse eller neoplasma (MPD eller MPN), som tidligere har modtaget et regime, der er egnet til AML for den antecedent hæmatologiske lidelse, og er progredieret til AML, vil være berettigede på grund af anerkendte dårlige resultater hos sådanne patienter med "behandlet sekundær AML".6,7<\/li>
   6. Patienter med tilbagefald efter allo-SCT kan være berettigede, hvis de er kommet sig over al transplantationstoxicitet og er ude af al immunsuppression, med ikke mere end grad 1 kronisk GVHD. Fysiologisk ("erstatnings-") dosis af steroider (≤10 mg prednison eller tilsvarende) kan accepteres. Patienter skal være ude af al immunsuppression, inklusive calcineurinhæmmere, i mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før inklusion i studiet.<\/li>
   7. Tilstrækkelig leverfunktion (total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre stigningen skyldes Gilberts sygdom eller leukæmiinvolvering, og ASAT og\/eller ALAT ≤ 2,5 x ULN, medmindre det anses for at skyldes leukæmiinvolvering, i hvilket tilfælde total bilirubin eller ASAT og\/eller ALAT ≤ 3 x ULN vil blive anset for at være berettiget).<\/li>
   8. Tilstrækkelig nyrefunktion med kreatininclearance ≥ 45 ml\/min beregnet ved Cockcroft-Gault formlen eller MDRD-ligningen.<\/li>

   9. Effekterne af disse midler på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, kan være teratogene, skal kvinder i den fertile alder og mænd acceptere at bruge tilstrækkelig prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studieindgang, i hele studieperioden og i mindst 90 dage efter sidste behandling.<\/p>

      a. Dette omfatter alle kvindelige patienter mellem menstruationens start (så tidligt som 8-års alderen) og 55 år, medmindre patienten har en relevant eksklusionsfaktor, som kan være en af følgende: i. Postmenopausal (ingen menstruation i 12 sammenhængende måneder eller mere). ii. Tidligere hysterektomi eller bilateral salpingo-oophorektomi. iii. Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i menopausalt område, som har modtaget helbækken-strålebehandling). iv. Tidligere bilateral tubarligering eller anden kirurgisk steriliseringsprocedure.<\/p>

      b. Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, transdermal plaster, vaginalring), intrauterin enhed (IUD), tubarligering eller hysterektomi, forsøgsperson\/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler og kondom plus sæddræbende middel. Ikke at have seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; periodisk afholdenhed, rytmemetoden og withdrawal-metoden er dog ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge. c. Mænd, der behandles eller inkluderes i denne protokol, skal også acceptere at bruge tilstrækkelig prævention før studiet, under hele studieperioden og 4 måneder efter behandlingens afslutning.<\/p><\/li>

   10. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.<\/li><\/ol>

       Eksklusionskriterier:<\/p>

       Patienten har et hvidt blodlegemeantal > 15 x 10⁹\/L. Hydroxyurinstof og\/eller cytarabin (op til 2 g\/m² total) anvendt som understøttende behandling er tilladt for at opfylde dette kriterium.<\/p>

       1. Tidligere brug af cytotoksisk kemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling, immunterapi eller andre kliniske forsøgsterapier inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Patienter bør være kommet sig over al tidligere behandlingsrelateret toksicitet. Patienter kan modtage hydroxyurinstof eller cytarabin til kontrol af leukocyttal i denne udvaskningsperiode.<\/li>
       2. Patienten har ukontrolleret systemisk svampe-, bakterie-, virus- eller anden infektion med vedvarende tegn\/symptomer trods passende behandling.<\/li>
       3. Patienter med svær gastrointestinal eller metabolisk tilstand eller gastrisk bypass, som kan interferere med absorption af oral medicin.<\/li>
       4. Aktiv ukontrollerede komorbiditeter, herunder dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens NYHA klasse III\/IV, klinisk signifikant, ukontrolleret arytmi, akut respirationssvigt, ustabil eller dekompenseret lungesygdom, som vurderet af den behandlende læge.<\/li>
       5. Dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens, hypokaliæmi, forlænget QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) (som beregnet ved Fredericias formel) til mere end 450 msek for mænd eller til mere end 470 msek for kvinder eller langt QT-syndrom eller historie med Torsades de pointes. Patienter med grenblok eller pacemaker og forlænget QTc-interval er tilladt efter passende korrektion (f.eks. Bogossian formlen eller andre) eller efter drøftelse med PI og\/eller kardiolog.<\/li>
       6. Aktiv hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV) infektion med henholdsvis påviseligt viralt DNA eller RNA eller kendt HIV-infektion. Patienter med hepatitisanamnese med upåviselig viral belastning vil være berettigede.<\/li>
       7. Enhver anden medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der kan interferere med studiedeltagelse eller overholdelse eller kompromittere patientsikkerheden efter investigatorens mening.<\/li>
       8. Enhver tidligere malignitet, undtagen når patienten har afsluttet endelig kurativt-intenderet behandling med kemoterapi og\/eller kirurgi og\/eller strålebehandling mindst 1 måned før inklusion. Patienter, der har afsluttet endelig behandling for følgende tilstande, kan være berettigede umiddelbart efter afslutning af endelig kurativ-intenderet behandling, efter sårheling og intet tegn på resterende sygdom ved undersøgelse eller billeddiagnostik eller cytologi\/patologi, f.eks. ikke-melanom hudkræft eller anden carcinom in situ, f.eks. duktalt carcinom in situ, urothelial cancer, livmoderhalskræft, lokaliseret prostatacancer, præcancerøs polyp i tyktarmen osv.<\/li>
       9. Større operation inden for 4 uger før screening eller et større sår, der ikke er fuldt helet.<\/li>
       10. Patienter under retlig beskyttelsesforanstaltning (værgemål, trusteeship eller safekeeping of justice) og\/eller ukontrollerede psykiatriske komorbiditeter, igangværende ulovligt stofmisbrug, manglende evne, enhver funktionsnedsættelse eller uvillighed til at overholde behandlinger, opfølgning, krav og procedurer i dette kliniske forsøg.<\/li>
       11. Kendt overfølsomhed eller svær allergi over for undersøgelseslægemidlets komponenter eller fortyndingsmidler.<\/li>
       12. Ammende kvinder, kvinder i den fertile alder (WOCBP) med positiv urin- eller serumgraviditetstest eller WOCBP, der ikke er villige til at opretholde tilstrækkelig prævention.<\/li>
       13. Gravide kvinder er udelukket fra dette studie, fordi undersøgelsesmidler kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende effekter. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med undersøgelsesmidler, bør amning ophøre, hvis moderen behandles i dette studie.<\/li><\/ol>