Исследование I фазы препарата PLM-102 у пациентов с рецидивирующим и рефрактерным острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:<\/p>

Пациенты должны быть взрослыми с Р\/Р ОМЛ или МДС\/ОМЛ в соответствии с ICC 2022 или ВОЗ 2022.4,5<\/p>

1. Рецидивирующее или рефрактерное заболевание после стандартного лечения:<\/p>

   1. Рецидив: бласты в костном мозге ≥5%, появление бластов в крови или развитие экстрамедуллярного заболевания после достижения ПР\/ПРн\/БЛА<\/li>
   2. Рефрактерность: отсутствие достижения ПР\/ПРн\/БЛА после начального лечения с признаками персистирующего лейкоза по результатам исследования крови и\/или костного мозга с бластами ≥5%<\/li><\/ol><\/li>
   3. ECOG PS 0–2<\/li>
   4. Пациенты с активирующими мутациями, для которых доступны одобренные FDA методы лечения, например, ингибиторы FLT3, IDH1\/2, менина, могут быть включены после того, как они исчерпали или не подходят для соответствующих линий одобренных FDA вариантов лечения.<\/li>
   5. Пациенты с предшествующим гематологическим заболеванием (ПГЗ), например, апластическая анемия, миелодиспластический синдром (МДС), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) или миелопролиферативное заболевание или новообразование (МПЗ или МПН), которые ранее получали режим, подходящий для лечения ОМЛ при предшествующем гематологическом заболевании, и прогрессировали до ОМЛ, будут иметь право на участие в исследовании из-за признанных низких исходов у таких пациентов с «леченным вторичным ОМЛ».6,7<\/li>
   6. Пациенты с рецидивом после алло-ТГСК могут иметь право на участие, если они восстановились после всех токсичностей, связанных с трансплантацией, и не получают иммуносупрессивную терапию, с хронической РТПХ не более 1 степени. Физиологическая («заместительная») доза стероидов (≤10 мг преднизолона или эквивалент) может быть допустима. Пациенты должны воздерживаться от иммуносупрессии, включая ингибиторы кальциневрина, в течение как минимум 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до включения в исследование.<\/li>
   7. Адекватная функция печени (общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если повышение не связано с болезнью Жильбера или лейкемическим поражением, и АСТ и\/или АЛТ ≤ 2,5 x ВГН, если не считается обусловленным лейкемическим поражением, в этом случае общий билирубин или АСТ и\/или АЛТ ≤ 3 x ВГН будут считаться приемлемыми).<\/li>
   8. Адекватная функция почек с клиренсом креатинина ≥ 45 мл\/мин, рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта или уравнению MDRD.<\/li>

   9. Воздействие этих препаратов на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, могут быть тератогенными, женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и как минимум в течение 90 дней после последнего лечения.<\/p>

      a. Это касается всех пациенток от начала менструаций (в возрасте от 8 лет) до 55 лет, если пациентка не имеет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих: i. Постменопауза (отсутствие менструаций в течение 12 или более последовательных месяцев). ii. Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофороэктомия в анамнезе. iii. Овариальная недостаточность (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном диапазоне, получавшие тотальное облучение таза). iv. Двусторонняя перевязка маточных труб или другая процедура стерилизации в анамнезе.<\/p>

      b. Одобренными методами контрацепции являются: гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, вазэктомия партнера, имплантируемые или инъецируемые контрацептивы, а также презервативы плюс спермициды. Отсутствие половой активности в течение всего срока исследования и периода вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерванного полового акта не являются приемлемыми методами контрацепции. Если женщина забеременеет или подозревает, что беременна во время участия в исследовании ее или ее партнера, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу. c. Мужчины, проходящие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения лечения.<\/p><\/li>

   10. Способность понимать и готовность подписать письменный информированный согласие.<\/li><\/ol>

       Критерии исключения:<\/p>

       У пациента количество лейкоцитов > 15 x 10⁹\/л. Гидроксимочевина и\/или цитарабин (до 2 г\/м² всего), используемые в качестве поддерживающей терапии, разрешены для соответствия этому критерию.<\/p>

       1. Предшествующее использование любой цитотоксической химиотерапии, таргетной терапии, лучевой терапии, иммунотерапии или других методов лечения в рамках клинических исследований за 2 недели до первой дозы исследуемого лечения. Пациенты должны оправиться от всех токсичностей, связанных с предшествующей терапией. Пациенты могут получать гидроксимочевину или цитарабин для контроля уровня лейкоцитов в течение этого периода вымывания.<\/li>
       2. У пациента неконтролируемая системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция с сохраняющимися признаками\/симптомами, несмотря на соответствующее лечение.<\/li>
       3. Пациенты с тяжелым состоянием желудочно-кишечного тракта или метаболических нарушений, или со шунтированием желудка, которые могут повлиять на всасывание перорального препарата.<\/li>
       4. Активные неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая декомпенсированную застойную сердечную недостаточность III\/IV класса по NYHA, клинически значимую неконтролируемую аритмию, острую дыхательную недостаточность, нестабильное или декомпенсированное заболевание легких, по оценке лечащего врача.<\/li>
       5. Декомпенсированная застойная сердечная недостаточность, гипокалиемия, удлиненный интервал QT, скорректированный по ЧСС (QTc) (рассчитанный по формуле Фридериции) более 450 мсек для мужчин или более 470 мсек для женщин, или синдром удлиненного интервала QT, или случаи пируэтной тахикардии (torsades de pointes) в анамнезе. Пациенты с блокадой ножек пучка Гиса или кардиостимулятором и удлиненным QTc допускаются после соответствующей коррекции (например, по формуле Богоссяна или другим) или после обсуждения с лечащим врачом и\/или кардиологом.<\/li>
       6. Активная инфекция гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV) с обнаруживаемой вирусной ДНК или РНК, соответственно, или известная инфекция ВИЧ. Пациенты с гепатитом в анамнезе с неопределяемой вирусной нагрузкой будут иметь право на участие.<\/li>
       7. Любое другое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое может повлиять на участие или соблюдение режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента, по мнению исследователя.<\/li>
       8. Любое другое злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением случаев, когда пациент завершил окончательное противораковое лечение с химиотерапией и\/или хирургией и\/или лучевой терапией как минимум за 1 месяц до включения. Пациенты, завершившие окончательное лечение по поводу следующих состояний, могут иметь право на участие сразу после завершения окончательной радикальной терапии, после заживления ран и при отсутствии признаков остаточного заболевания по результатам осмотра, визуализации или цитологии\/патологии, например, немеланоцитарные раки кожи или рак in situ, например, протоковый рак in situ, уротелиальный рак, рак шейки матки, локализованный рак простаты, предраковые полипы толстой кишки и т.д.<\/li>
       9. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до скрининга или большая рана, которая полностью не зажила.<\/li>
       10. Пациенты, находящиеся под мерами судебной защиты (опека, попечительство или судебная защита) и\/или с неконтролируемыми психиатрическими сопутствующими заболеваниями, продолжающимся злоупотреблением запрещенными веществами, неспособностью, любым нарушением или нежеланием следовать лечению, наблюдению, требованиям и процедурам данного клинического исследования.<\/li>
       11. Известная гиперчувствительность или тяжелая аллергия на компоненты исследуемых препаратов или растворители<\/li>
       12. Кормящие женщины, женщины детородного потенциала (ЖДП) с положительным тестом мочи или сыворотки на беременность или ЖДП, которые не желают соблюдать адекватную контрацепцию.<\/li>
       13. Беременные женщины исключаются из этого исследования, поскольку исследуемые агенты могут обладать потенциалом тератогенного или прерывающего действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений (НЯ) у младенцев на грудном вскармливании в связи с лечением матери исследуемыми агентами, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать получает лечение в рамках данного исследования.<\/li><\/ol>