Studio di fase I su PLM-102 in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata e refrattaria

Criteri di inclusione:<\/p>

I pazienti devono essere adulti con LMA R\/R o MDS\/LMA secondo l'ICC 2022 o l'OMS 2022.4,5<\/p>

1. Malattia recidivata o refrattaria dopo trattamento standard:<\/p>

   1. Recidiva: blasti nel midollo osseo ≥5%, ricomparsa di blasti nel sangue o sviluppo di malattia extramidollare dopo raggiungimento di RC\/RCi\/MLFS<\/li>
   2. Refrattaria: fallimento nel raggiungere RC\/RCi\/MLFS dopo il trattamento iniziale, con evidenza di leucemia persistente mediante valutazione del sangue e\/o del midollo osseo con blasti ≥5%<\/li><\/ol><\/li>
   3. ECOG PS 0-2<\/li>
   4. I pazienti con mutazioni azionabili per cui esistono terapie approvate dalla FDA, es. FLT3, IDH1\/2, inibitori della menina, possono essere arruolati dopo aver esaurito o se non sono idonei alle appropriate linee di trattamento approvate dalla FDA.<\/li>
   5. I pazienti con disturbi ematologici antecedenti (AHD), es. anemia aplastica, sindrome mielodisplastica (MDS), leucemia mielomonocitica cronica (CMML) o disordine o neoplasia mieloproliferativa (MPD o MPN) che hanno precedentemente ricevuto un regime appropriato per LMA per il disturbo ematologico antecedente e sono progrediti a LMA, saranno idonei a causa dei noti esiti sfavorevoli in tali pazienti con "LMA secondaria trattata".6,7<\/li>
   6. I pazienti che recidivano dopo trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT) possono essere idonei se si sono ripresi da tutte le tossicità legate al trapianto e sono fuori da ogni immunosoppressione, con GVHD cronica non superiore al grado 1. La dose fisiologica ("di sostituzione") di steroidi (≤10 mg di prednisone o equivalente) può essere accettabile. I pazienti devono essere fuori da ogni immunosoppressione, inclusi gli inibitori della calcineurina, per almeno 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima dell'arruolamento nello studio.<\/li>
   7. Adeguata funzionalità epatica (bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che l'aumento non sia dovuto a malattia di Gilbert o coinvolgimento leucemico, e AST e\/o ALT ≤ 2,5 x ULN a meno che non siano considerati dovuti a coinvolgimento leucemico, nel qual caso la bilirubina totale o AST e\/o ALT ≤ 3 x ULN saranno considerati idonei).<\/li>
   8. Adeguata funzionalità renale con clearance della creatinina ≥ 45 mL\/min calcolata dalla formula di Cockcroft-Gault o dall'equazione MDRD.<\/li>

   9. Gli effetti di questi agenti sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, e perché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio possono essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di usare una contraccezione adeguata (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultimo trattamento.<\/p>

      a. Questo include tutte le pazienti di sesso femminile tra l'inizio delle mestruazioni (già a partire dagli 8 anni di età) e i 55 anni a meno che la paziente presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti: i. Post-menopausa (nessuna mestruazione per ≥ 12 mesi consecutivi). ii. Storia di isterectomia o salpingo-ooforectomia bilaterale. iii. Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo nel range menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale). iv. Storia di legatura tubarica bilaterale o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.<\/p>

      b. I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura tubarica o isterectomia, partner sterilizzato con vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non avere rapporti sessuali per tutta la durata dello studio e il periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante. c. Anche gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento del trattamento.<\/p><\/li>

   10. Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.<\/li><\/ol>

       Criteri di esclusione:<\/p>

       Il paziente ha una conta leucocitaria > 15 x 10⁹\/L. L'uso di idrossiurea e\/o citarabina (fino a 2 g\/m² totali) come terapia di supporto è consentito per soddisfare questo criterio.<\/p>

       1. Uso precedente di qualsiasi chemioterapia citotossica, terapia mirata, radioterapia, immunoterapia o altre terapie sperimentali entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti dovrebbero essersi ripresi da tutte le tossicità legate alla terapia precedente. I pazienti possono ricevere idrossiurea o citarabina per il controllo della conta dei globuli bianchi durante questo periodo di washout.<\/li>
       2. Il paziente presenta infezioni fungine, batteriche, virali o di altra natura sistemiche non controllate con segni\/sintomi in corso nonostante un trattamento appropriato.<\/li>
       3. Pazienti con qualsiasi condizione gastrointestinale o metabolica grave o bypass gastrico che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco orale.<\/li>
       4. Comorbidità attive non controllate tra cui insufficienza cardiaca congestizia scompensata NYHA classe III\/IV, aritmia clinicamente significativa e non controllata, insufficienza respiratoria acuta, malattia polmonare instabile o scompensata, come giudicato dal medico curante.<\/li>
       5. Insufficienza cardiaca congestizia scompensata, ipokaliemia, intervallo QT prolungato corretto per la frequenza cardiaca (QTc) (calcolato usando la formula di Fridericia) maggiore di 450 msec per i maschi o maggiore di 470 msec per le femmine o sindrome del QT lungo o storia di torsione di punta. I pazienti con blocco di branca o pacemaker e intervallo QTc prolungato sono consentiti dopo un'appropriata correzione (es. formula di Bogossian o altre) o dopo discussione con il PI e\/o cardiologo.<\/li>
       6. Infezione attiva da epatite B (HBV) o epatite C (HCV) con rilevazione rispettivamente di DNA o RNA virale, o infezione da HIV nota. I pazienti con storia di epatite con carica virale non rilevabile saranno idonei.<\/li>
       7. Qualsiasi altra condizione medica, psicologica o sociale che possa interferire con la partecipazione o la compliance allo studio, o compromettere la sicurezza del paziente secondo l'opinione dello sperimentatore.<\/li>
       8. Qualsiasi precedente malignità, tranne quando il paziente ha completato un trattamento curativo definitivo con chemioterapia e\/o intervento chirurgico e\/o radioterapia almeno 1 mese prima dell'arruolamento. I pazienti che hanno completato il trattamento definitivo per le seguenti condizioni possono essere idonei immediatamente dopo il completamento della terapia curativa definitiva, dopo la guarigione delle ferite e senza evidenza di malattia residua mediante esame obiettivo, imaging o citologia\/patologia, es. tumori cutanei non melanoma, o qualsiasi carcinoma in situ, es. carcinoma duttale in situ, tumore uroteliale, cancro cervicale, cancro alla prostata localizzato, polipo del colon precanceroso, ecc.<\/li>
       9. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dello screening o una ferita maggiore non completamente guarita.<\/li>
       10. Pazienti sottoposti a misure di protezione legale (tutela, curatela o salvaguardia della giustizia) e\/o comorbidità psichiatriche non controllate, abuso continuato di sostanze illecite, incapacità, qualsiasi menomazione o mancanza di volontà di rispettare i trattamenti, il follow-up, i requisiti e le procedure di questo studio clinico.<\/li>
       11. Ipersensibilità nota o allergia grave ai componenti del farmaco in studio o ai diluenti.<\/li>
       12. Donne che allattano, donne in età fertile (WOCBP) con test di gravidanza su urine o siero positivo, o WOCBP che non intendono mantenere una contraccezione adeguata.<\/li>
       13. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli agenti in studio possono avere potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi (AE) nei neonati allattati a seguito del trattamento della madre con gli agenti in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata in questo studio.<\/li><\/ol>