Badanie I fazy PLM-102 u pacjentów z nawrotową i oporną ostrą białaczką szpikową

Kryteria włączenia:<\/p>

Pacjenci muszą być dorosłymi z R\/R AML lub MDS\/AML zgodnie z ICC 2022 lub WHO 2022.4,5<\/p>

1. Choroba oporna lub oporna na standardowe leczenie:<\/p>

   1. Nawrotowa: Blasty w szpiku ≥5%, ponowne pojawienie się blastów we krwi lub rozwój choroby pozaszpikowej po osiągnięciu CR\/CRi\/MLFS<\/li>
   2. Oporna: Niepowodzenie w osiągnięciu CR\/CRi\/MLFS po leczeniu początkowym, z dowodami utrzymującej się białaczki w ocenie krwi i\/lub szpiku z blastami ≥5%<\/li><\/ol><\/li>
   3. ECOG PS 0 do 2<\/li>
   4. Pacjenci z mutacjami ulegającymi modyfikacji (actionable mutations), dla których dostępne są terapie zatwierdzone przez FDA, np. inhibitory FLT3, IDH1\/2, meniny, mogą zostać włączeni po wyczerpaniu lub gdy nie kwalifikują się do odpowiednich linii leczenia zatwierdzonych przez FDA.<\/li>
   5. Pacjenci z wcześniejszym zaburzeniem hematologicznym (AHD), np. niedokrwistością aplastyczną, zespołem mielodysplastycznym (MDS), przewlekłą białaczką mielomonocytarną (CMML) lub zaburzeniem mieloproliferacyjnym (MPD lub MPN), którzy wcześniej otrzymywali schemat odpowiedni dla AML z powodu wcześniejszego zaburzenia hematologicznego i u których doszło do progresji do AML, będą kwalifikowani ze względu na uznane złe wyniki u takich pacjentów z "leczoną wtórną AML".6,7<\/li>
   6. Pacjenci z nawrotem po allo-SCT mogą kwalifikować się, jeśli wyzdrowieli ze wszystkich toksyczności związanych z przeszczepem, nie otrzymują leków immunosupresyjnych i mają nie więcej niż stopień 1 przewlekłej GVHD. Dopuszczalne są fizjologiczne ("zastępcze") dawki sterydów (≤10 mg prednizonu lub równoważnika). Pacjenci muszą odstawić wszystkie leki immunosupresyjne, w tym inhibitory kalcyneuryny, na co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed włączeniem do badania.<\/li>
   7. Prawidłowa czynność wątroby (bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że wzrost jest spowodowany chorobą Gilberta lub zajęciem białaczkowym, oraz AST i\/lub ALT ≤ 2,5 x GGN, chyba że uważa się, że jest to spowodowane zajęciem białaczkowym, w którym to przypadku bilirubina całkowita lub AST i\/lub ALT ≤ 3 x GGN zostaną uznane za kwalifikujące).<\/li>
   8. Prawidłowa czynność nerek z klirensem kreatyniny ≥ 45 mL\/min obliczonym wzorem Cockcrofta-Gaulta lub równaniem MDRD.<\/li>

   9. Wpływ tych leków na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz dlatego, że inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mogą być teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub mechaniczna metoda kontroli urodzin; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez cały okres udziału w badaniu i przez co najmniej 90 dni po ostatnim leczeniu.<\/p>

      a. Dotyczy to wszystkich pacjentek między początkiem miesiączki (nawet od 8 roku życia) a 55 rokiem życia, chyba że pacjentka ma zastosowanie czynnik wykluczający, który może być jednym z następujących: i. Po menopauzie (brak miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy). ii. Historia histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników. iii. Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w zakresie menopauzalnym, po przebytej radioterapii całego miednicy). iv. Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu sterylizacji chirurgicznej.<\/p>

      b. Zatwierdzone metody antykoncepcji są następujące: antykoncepcja hormonalna (tj. tabletki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, partner po wazektomii, implanty lub zastrzyki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy plus środek plemnikobójczy. Nieużywanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okresu wypłukiwania leku jest dopuszczalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda stosunku przerywanego nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Gdyby kobieta zaszła w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować lekarza prowadzącego. c. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu leczenia.<\/p><\/li>

   10. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania świadomej zgody na piśmie.<\/li><\/ol>

       Kryteria wykluczenia:<\/p>

       Pacjent ma liczbę białych krwinek > 15 x 10⁹\/L. Hydroksymocznik i\/lub cytarabina (do 2 g\/m² całkowitej) stosowane w leczeniu podtrzymującym są dozwolone w celu spełnienia tego kryterium.<\/p>

       1. Wcześniejsze stosowanie jakiejkolwiek chemioterapii cytotoksycznej, terapii celowanej, radioterapii, immunoterapii lub innych terapii w ramach badań klinicznych w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. U pacjentów powinny ustąpić objawy toksyczności związane z poprzednim leczeniem. Pacjenci mogą otrzymywać hydroksymocznik lub cytarabinę w celu kontroli liczby WBC w tym okresie wypłukiwania.<\/li>
       2. Pacjent ma niekontrolowane ogólnoustrojowe zakażenia grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne z utrzymującymi się objawami pomimo odpowiedniego leczenia.<\/li>
       3. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi lub metabolicznymi lub po bajpasie żołądkowym, które mogą wpływać na wchłanianie doustnego leku.<\/li>
       4. Czynne niekontrolowane choroby współistniejące, w tym niewyrównana zastoinowa niewydolność serca NYHA klasa III\/IV, klinicznie istotne, niekontrolowane zaburzenia rytmu, ostra niewydolność oddechowa, niestabilna lub niewyrównana choroba płuc, według oceny lekarza prowadzącego.<\/li>
       5. Niewyrównana zastoinowa niewydolność serca, hipokaliemia, wydłużony odstęp QT skorygowany względem częstości akcji serca (QTc) (obliczony za pomocą wzoru Fridericia) powyżej 450 ms dla mężczyzn lub powyżej 470 ms dla kobiet lub zespół długiego QT lub przebyte torsade de pointes. Pacjenci z blokiem odnogi pęczka Hisa lub stymulatorem serca i wydłużonym odstępem QTc mogą uczestniczyć po odpowiedniej korekcie (np. wzór Bogossiana lub inne) lub po konsultacji z głównym badaczem i\/lub kardiologiem.<\/li>
       6. Czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) z wykrywalnym odpowiednio DNA lub RNA wirusa lub znane zakażenie HIV. Pacjenci z historią zapalenia wątroby z niewykrywalnym wiremią będą kwalifikowani.<\/li>
       7. Jakikolwiek inny stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który może zakłócać udział w badaniu lub przestrzeganie zaleceń lub zagrażać bezpieczeństwu pacjenta w opinii badacza.<\/li>
       8. Jakikolwiek wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem sytuacji, gdy pacjent ukończył definitywne leczenie o charakterze wyleczalnym za pomocą chemioterapii i\/lub operacji i\/lub radioterapii co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem. Pacjenci, którzy ukończyli definitywne leczenie następujących schorzeń mogą kwalifikować się natychmiast po zakończeniu definitywnej terapii o charakterze wyleczalnym, po zagojeniu ran i braku dowodów na obecność resztkowej choroby w badaniu przedmiotowym, obrazowaniu lub cytologii\/patologii, np. nieczerniakowe raki skóry, lub rak in situ, np. rak przewodowy in situ, rak urotelialny, rak szyjki macicy, zlokalizowany rak gruczołu krokowego, przednowotworowy polip okrężnicy itp.<\/li>
       9. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub duża rana, która się nie zagoiła.<\/li>
       10. Pacjenci objęci środkiem ochrony prawnej (kuratela, opieka lub ochrona sądowa) i\/lub niekontrolowane choroby psychiatryczne, trwające nadużywanie substancji nielegalnych, niemożność, upośledzenie lub niechęć do przestrzegania leczenia, terminów wizyt, wymagań i procedur tego badania klinicznego.<\/li>
       11. Znana nadwrażliwość lub ciężka alergia na składniki leku lub rozpuszczalniki.<\/li>
       12. Kobiety karmiące piersią, kobiety w wieku rozrodczym (KWR) z dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu lub surowicy lub KWR, które nie wyrażają zgody na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji.<\/li>
       13. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badane leki mogą mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ze względu na nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (AE) u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, karmienie piersią należy przerwać, jeśli matka jest leczona w tym badaniu.<\/li><\/ol>