Fase I-studie van PLM-102 bij patiënten met teruggevallen en refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten volwassen zijn met R/R AML of MDS/AML volgens de ICC 2022 of de WHO 2022.4,5

1. Teruggevallen of refractaire ziekte na standaardbehandeling:

   1. Terugval: Beenmergblasten ≥5%, opnieuw verschijnen van blasten in het bloed, of ontwikkeling van extramedullaire ziekte na het bereiken van CR/CRi/MLFS
   2. Refractair: Geen CR/CRi/MLFS bereikt na initiële behandeling, met bewijs van aanhoudende leukemie door bloed- en/of beenmergonderzoek met blasten ≥5%
2. ECOG PS 0 tot 2
3. Patiënten met behandelbare mutaties waarvoor FDA-goedgekeurde therapieën beschikbaar zijn, b.v. FLT3, IDH1/2, menineremmers kunnen worden ingeschreven nadat zij de geschikte lijnen van FDA-goedgekeurde behandelmogelijkheden hebben uitgeput of ervoor in aanmerking komen.
4. Patiënten met een voorafgaande hematologische aandoening (AHD), b.v. aplastische anemie, myelodysplastisch syndroom (MDS), chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) of myeloproliferatieve aandoening of neoplasma (MPD of MPN) die eerder een voor AML geschikt regime voor de voorafgaande hematologische aandoening hebben gekregen en zijn overgegaan naar AML, komen in aanmerking vanwege de erkende slechte uitkomsten bij dergelijke patiënten met "behandelde secundaire AML".6,7
5. Patiënten die terugvallen na allo-SCT kunnen in aanmerking komen als ze zijn hersteld van alle transplantatiegerelateerde toxiciteiten en geen immunosuppressie meer krijgen, met niet meer dan graad 1 chronische GVHD. Fysiologische ("vervangings")dosis steroïden (≤10 mg prednison of equivalent) kan aanvaardbaar zijn. Patiënten moeten ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, welke langer is, vóór inschrijving in het onderzoek geen immunosuppressiva meer gebruiken, waaronder calcineurineremmers.
6. Adequate leverfunctie (totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) tenzij de stijging te wijten is aan de ziekte van Gilbert of leukemische betrokkenheid, en AST en/of ALT ≤ 2,5 x ULN tenzij beschouwd als te wijten aan leukemische betrokkenheid, in welk geval totaal bilirubine of AST en/of ALT ≤ 3 x ULN als in aanmerking komend wordt beschouwd).
7. Adequate nierfunctie met creatinineklaring ≥ 45 ml/min berekend volgens de Cockcroft-Gault-formule of MDRD-vergelijking.

8. De effecten van deze middelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden, en omdat andere therapeutische middelen die in deze trial worden gebruikt teratogeen kunnen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode van anticonceptie; onthouding) vóór deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek, en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste behandeling.

   a. Dit geldt voor alle vrouwelijke patiënten tussen het begin van de menstruatie (vanaf 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de patiënt een toepasselijke uitsluitingsfactor heeft, die een van de volgende kan zijn: i. Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende 12 of meer opeenvolgende maanden). ii. Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie. iii. Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in menopauzale range, die gehele bekkenbestraling hebben gehad). iv. Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

   b. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje (IUD), tubaligatie of hysterectomie, deelnemer/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus zaaddodend middel. Geen seksuele activiteit gedurende de totale duur van de trial en de wash-outperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. c. Mannen die worden behandeld of ingeschreven op dit protocol moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie vóór het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de behandeling.

9. Vermogen om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

Patiënt heeft een aantal witte bloedcellen > 15 x 10⁹/l. Hydroxyureum en/of cytarabine (tot 2 g/m² totaal) gebruikt als ondersteunende zorg is toegestaan om aan dit criterium te voldoen.

1. Eerder gebruik van cytotoxische chemotherapie, gerichte therapie, radiotherapie, immunotherapie of andere klinische trialtherapieën binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de studiebehandeling. Patiënten moeten hersteld zijn van alle toxiciteiten van eerdere therapie. Patiënten mogen hydroxyureum of cytarabine krijgen voor controle van het aantal witte bloedcellen gedurende deze wash-outperiode.
2. Patiënt heeft ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie met aanhoudende tekenen/symptomen ondanks passende behandeling.
3. Patiënten met een ernstige gastro-intestinale of metabole aandoening of gastric bypass, die de absorptie van oraal geneesmiddel kan verstoren.
4. Actieve ongecontroleerde comorbiditeiten, waaronder gedecompenseerd congestief hartfalen NYHA klasse III/IV, klinisch significante, ongecontroleerde aritmie, acuut respiratoir falen, onstabiele of gedecompenseerde longziekte, zoals beoordeeld door de behandelend arts.
5. Gedecompenseerd congestief hartfalen, hypokaliëmie, verlengd QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) (zoals berekend met de formule van Fridericia) tot meer dan 450 msec voor mannen, of tot meer dan 470 msec voor vrouwen of lang QT-syndroom, of geschiedenis van Torsades de pointes. Patiënten met bundeltakblok of pacemaker en verlengd QTc-interval zijn toegestaan na passende correctie (b.v. Bogossian-formule of andere) of na overleg met de PI en/of cardioloog.
6. Actieve hepatitis B (HBV)- of hepatitis C (HCV)-infectie met respectievelijk detecteerbaar viraal DNA of RNA, of bekende HIV-infectie. Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis met niet-detecteerbare virale belasting komen in aanmerking.
7. Elke andere medische, psychologische of sociale aandoening die naar de mening van de onderzoeker deelname aan het onderzoek of naleving kan verstoren of de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen.
8. Elke eerdere maligniteit, tenzij de patiënt ten minste 1 maand vóór inschrijving een definitieve curatieve behandeling met chemotherapie en/of chirurgie en/of radiotherapie heeft voltooid. Patiënten die een definitieve behandeling voor de volgende aandoeningen hebben voltooid, kunnen onmiddellijk na voltooiing van de definitieve curatieve therapie in aanmerking komen, na wondgenezing en geen bewijs van restziekte bij onderzoek of beeldvorming of cytologie/pathologie, b.v. niet-melanoom huidkanker, of carcinoma in-situ, b.v. ductaal carcinoma in-situ, urotheelkanker, baarmoederhalskanker, gelokaliseerde prostaatkanker, precancereuze colonpoliep, enz.
9. Grote chirurgie binnen 4 weken vóór screening of een grote wond die niet volledig is genezen.
10. Patiënten onder een wettelijke beschermingsmaatregel (voogdij, bewind of rechtsbescherming) en/of ongecontroleerde psychiatrische comorbiditeiten, aanhoudend illegaal middelengebruik, onvermogen, enige beperking of onwil om zich te houden aan de behandelingen, follow-up, vereisten en procedures van deze klinische trial.
11. Een bekende overgevoeligheid of ernstige allergie voor componenten van het onderzoeksgeneesmiddel of verdunningsvloeistoffen.
12. Zogende vrouwen, vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) met een positieve urine- of serumzwangerschapstest, of WOCBP die niet bereid zijn adequate anticonceptie te gebruiken.
13. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat de onderzoeksmiddelen mogelijk teratogene of abortieve effecten kunnen hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met onderzoeksmiddelen, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder in dit onderzoek wordt behandeld.