Phase-I-Studie zu PLM-102 bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:<\/p>

Patienten müssen Erwachsene mit R\/R AML oder MDS\/AML gemäß der ICC 2022 oder der WHO 2022.4,5 sein.<\/p>

1. Relapsierte oder refraktäre Erkrankung nach Standardbehandlung:<\/p>

   1. Relapsiert: Knochenmarkblasten ≥5%, erneutes Auftreten von Blasten im Blut oder Entwicklung einer extramedullären Erkrankung nach Erreichen von CR\/CRi\/MLFS<\/li>
   2. Refraktär: Kein Erreichen von CR\/CRi\/MLFS nach initialer Behandlung, mit Nachweis persistierender Leukämie durch Blut- und\/oder Knochenmarkuntersuchung mit Blasten ≥5%<\/li><\/ol><\/li>
   3. ECOG PS 0 bis 2<\/li>
   4. Patienten mit behandelbaren Mutationen, für die FDA-zugelassene Therapien verfügbar sind, z. B. FLT3, IDH1\/2, Menin-Inhibitoren, können nach Ausschöpfung oder Nichtgeeignetheit für geeignete Linien von FDA-zugelassenen Behandlungsoptionen eingeschlossen werden.<\/li>
   5. Patienten mit vorbestehender hämatologischer Erkrankung (AHD), z. B. aplastische Anämie, myelodysplastisches Syndrom (MDS), chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) oder myeloproliferative Erkrankung oder Neoplasma (MPD oder MPN), die zuvor eine für AML geeignete Behandlung für die vorbestehende hämatologische Erkrankung erhalten haben und bei denen eine Progression zu AML aufgetreten ist, sind aufgrund der bekannten schlechten Ergebnisse bei solchen Patienten mit „behandelter sekundärer AML” teilnahmeberechtigt.6,7<\/li>
   6. Patienten mit Rückfall nach allogener Stammzelltransplantation (allo-SCT) können teilnahmeberechtigt sein, wenn sie sich von allen transplantationsbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Immunsuppression mehr erhalten und keine GvHD höher als Grad 1 aufweisen. Physiologische („Ersatz-”) Dosen von Steroiden (≤10 mg Prednison oder Äquivalent) können akzeptabel sein. Die Patienten müssen mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Aufnahme in die Studie keine Immunsuppression (einschließlich Calcineurininhibitoren) mehr erhalten haben.<\/li>
   7. Ausreichende Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache obere Normgrenze (ULN), es sei denn, der Anstieg ist auf Morbus Gilbert oder leukämische Beteiligung zurückzuführen, und AST und\/oder ALT ≤ 2,5-fache ULN, es sei denn, dies wird durch leukämische Beteiligung verursacht, in welchem Fall Gesamtbilirubin oder AST und\/oder ALT ≤ 3-fache ULN als teilnahmeberechtigt gelten).<\/li>
   8. Ausreichende Nierenfunktion mit Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml\/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder der MDRD-Gleichung.<\/li>

   9. Die Auswirkungen dieser Wirkstoffe auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika teratogen sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt, während der gesamten Studiendauer und für mindestens 90 Tage nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode der Empfängnisverhütung, Abstinenz) anzuwenden.<\/p>

      a. Dies umfasst alle weiblichen Patientinnen zwischen Beginn der Menstruation (bereits ab 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Patientin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann: i. Postmenopausal (seit ≥12 aufeinanderfolgenden Monaten keine Menstruation). ii. Zustand nach Hysterektomie oder bilateraler Salpingo-Oophorektomie. iii. Ovarialinsuffizienz (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenstrahlentherapie erhalten haben). iv. Zustand nach bilateraler Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.<\/p>

      b. Zugelassene Verhütungsmethoden sind: hormonelle Verhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Vasektomie des Partners, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Keine sexuelle Aktivität während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase ist akzeptabel; periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Coitus-interruptus-Methode sind jedoch keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. c. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen ebenfalls zustimmen, vor der Studie, während der gesamten Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Verhütung anzuwenden.<\/p><\/li>

   10. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.<\/li><\/ol>

       Ausschlusskriterien:<\/p>

       Der Patient hat eine Leukozytenzahl > 15 x 10⁹\/L. Hydroxyharnstoff und\/oder Cytarabin (bis zu 2 g\/m2 gesamt) als supportive Therapie sind zulässig, um dieses Kriterium zu erfüllen.<\/p>

       1. Vorherige Anwendung von zytotoxischer Chemotherapie, zielgerichteter Therapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder anderen klinischen Prüftherapien innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Patienten müssen sich von allen Toxizitäten der vorherigen Therapie erholt haben. Während dieser Auswaschphase können die Patienten Hydroxyharnstoff oder Cytarabin zur Kontrolle der Leukozytenzahl erhalten.<\/li>
       2. Der Patient hat eine unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion mit anhaltenden Anzeichen\/Symptomen trotz geeigneter Behandlung.<\/li>
       3. Patienten mit schwerwiegenden gastrointestinalen oder metabolischen Erkrankungen oder Magenbypass, die die Resorption oraler Medikamente beeinträchtigen könnten.<\/li>
       4. Aktive unkontrollierte Komorbiditäten einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz NYHA III\/IV, klinisch signifikanter unkontrollierter Arrhythmie, akutem Atemversagen, instabiler oder dekompensierter Lungenerkrankung, nach Einschätzung des behandelnden Arztes.<\/li>
       5. Dekompensierte Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, verlängertes, für die Herzfrequenz korrigiertes QT-Intervall (QTc) (berechnet nach der Fridericia-Formel) > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen oder Long-QT-Syndrom oder Torsade-de-Pointes in der Vorgeschichte. Patienten mit Schenkelblock oder Herzschrittmacher und verlängertem QTc-Intervall sind nach entsprechender Korrektur (z. B. Bogossian-Formel oder andere) oder nach Rücksprache mit dem PI und\/oder Kardiologen zulässig.<\/li>
       6. Aktive Hepatitis-B- (HBV) oder Hepatitis-C- (HCV) Infektion mit nachweisbarer viraler DNA bzw. RNA oder bekannte HIV-Infektion. Patienten mit Hepatitis in der Vorgeschichte und nicht nachweisbarer Viruslast sind teilnahmeberechtigt.<\/li>
       7. Jegliche andere medizinische, psychologische oder soziale Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienteilnahme oder -compliance beeinträchtigen oder die Patientensicherheit gefährden könnte.<\/li>
       8. Jegliche frühere bösartige Erkrankung, es sei denn, der Patient hat mindestens 1 Monat vor Aufnahme eine definitive kurativ intendierte Behandlung mit Chemotherapie und\/oder Operation und\/oder Strahlentherapie abgeschlossen. Patienten, die eine definitive Behandlung für die folgenden Erkrankungen abgeschlossen haben, können unmittelbar nach Abschluss der definitiven kurativ intendierten Therapie, nach Wundheilung und ohne Hinweis auf Resterkrankung durch Untersuchung, Bildgebung oder Zytologie\/Pathologie teilnahmeberechtigt sein, z. B. Nicht-Melanom-Hautkrebs oder jedes Carcinoma in situ, z. B. duktales Carcinoma in situ, Urothelkrebs, Gebärmutterhalskrebs, lokalisiertem Prostatakrebs, präkanzeröse Kolonpolypen usw.<\/li>
       9. Großer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder eine große nicht vollständig verheilte Wunde.<\/li>
       10. Patienten unter rechtlichen Schutzmaßnahmen (Vormundschaft, Betreuung oder Sicherungsverwahrung) und\/oder unkontrollierte psychiatrische Komorbiditäten, anhaltender Drogenmissbrauch, Unfähigkeit, Beeinträchtigung oder mangelnde Bereitschaft zur Einhaltung der Behandlungen, Nachbeobachtungen, Anforderungen und Verfahren dieser klinischen Studie.<\/li>
       11. Bekannte Überempfindlichkeit oder schwere Allergie gegen Studienmedikamentbestandteile oder Verdünnungsmittel<\/li>
       12. Stillende Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) mit positivem Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest oder WOCBP, die nicht bereit sind, eine angemessene Verhütung anzuwenden.<\/li>
       13. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Studienwirkstoffe möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit Studienwirkstoffen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter in dieser Studie behandelt wird.<\/li><\/ol>